В современном мире живут примерно 50 миллионов человек с эпилепсией, из них не менее 350 тысяч – в России. Самый распространенный способ лечения заболевания – медикаментозная терапия. Лекарства помогают держать болезнь под контролем у многих людей, но не излечить от нее полностью, поэтому требуется постоянное наблюдение врача. Несмотря на успехи последних десятилетий в области разработки лекарственных препаратов, некоторым пациентом не удается эффективно помочь. О том, какие проблемы существуют в современной фармакотерапии эпилепсии, о новых разработках и перспективах мы побеседовали с врачом-неврологом, эпилептологом и нейрогенетиком Артемом Алексеевичем Шарковым.
Как обстоят дела сейчас?
врач-невролог, эпилептолог и нейрогенетик
Прежде чем говорить о лечении, необходимо понимать механизм формирования эпилепсии. При этом заболевании происходит нарушение баланса возбуждения и торможения в клетках головного мозга, и все наши усилия направлены на их нормализацию.
В настоящее время доступно достаточно много лекарственных препаратов для терапии эпилепсии, порядка тридцати. Несмотря на такое многообразие, лидирующие позиции по-прежнему удерживают 2–3 молекулы, как наиболее эффективные. Эти «препараты-лидеры» имеют широкий спектр действия: у них много “мишеней”, на которые они могут воздействовать. Мишенью является определенный биохимический процесс или участок нервной клетки, влияние на который стабилизирует биоэлектрическую активность головного мозга. Лекарство взаимодействует с ней и тем самым нормализует электрическую активность.
Некоторые препараты эффективны, потому что действуют на ключевую мишень, играющую важную роль. Например, лекарство может блокировать поступление натрия в нервную клетку, и в итоге та теряет способность слишком сильно возбуждаться.
В целом все препараты можно разделить на две группы: одни не дают чрезмерно возбуждаться нервным клеткам, а другие активируют естественные тормозящие системы.
В последнее десятилетие появились новые лекарственные молекулы, что однако не привело к значительному снижению распространенности резистентных (не поддающихся лечению) форм эпилепсии. Число пациентов, которым может помочь медикаментозное лечение, до сих пор не превышает 70%.
В чем тогда смысл создания новых лекарств?
Бывает так, что лекарство эффективно, но его приходится отменять из-за тяжелых побочных эффектов. Некоторые из новых препаратов лучше переносятся пациентами, потому что действуют более избирательно – это снижает риск нежелательных лекарственных эффектов и повышает удержание на терапии.
Некоторые препараты направлены на новые открытые мишени, что позволяет получить контроль над приступами у части пациентов.
Некоторые лекарственные молекулы разрабатываются под конкретные генетические/метаболические причины эпилепсии или редкие эпилептические синдромы, что позволяет находить подход к наиболее резистентным группам пациентов.
На общей статистике это мало сказывается, потому что доля таких пациентов крайне мала. Но даже если речь идет всего о нескольких больных – им тоже важно помочь.
Таким образом, новые лекарственные молекулы, с одной стороны, помогают сделать лечение более комфортным и безопасным для тех, кому медикаментозные препараты и так уже помогают, а с другой стороны – эффективно лечить небольшую группу пациентов, у которых не работают уже существующие лекарства.
Лекарства меняют профессию
Впрочем, не всегда обязательно создавать новые лекарства «с нуля». В фармакологии существует такое понятие, как перепрофилирование, когда препарат, предназначенный для лечения одной болезни, оказывается эффективным и при других заболеваниях.
Преимущества такого подхода в том, что начать применять лекарство по новым показаниям можно достаточно быстро. Ведь его безопасность и другие характеристики уже изучены. Остается лишь провести клиническое исследование и доказать, что оно помогает пациентам с определенной патологией.
Так находят и новые препараты для лечения эпилепсии, в основном ее генетических форм. Например, удалось перепрофилировать некоторые лекарственные средства, которые уже давно используются для борьбы с нарушениями сердечного ритма, ожирением, снижения уровня холестерина.
Все эти разработки – создание новых лекарств и перепрофилирование старых, – стали возможны благодаря тому, что в последнее время исследователи сильно продвинулись в изучении самой эпилепсии. Стало многое известно об изменениях в мозге пациентов на биохимическом уровне, открыты новые мишени для лекарственного воздействия. Генетика эпилепсии тоже развивается очень активно. Новые знания открывают пути для более эффективного лечения заболевания, но в то же время всё больше усложняют общую картину.
Что делать с теми, кому препараты не помогают
Как мы уже обсуждали выше, фармакорезистентность обозначает устойчивость к терапии. Врачи-эпилептологи констатируют резистентность, если пациенту не помогли два первых препарата, правильно выбранных под форму эпилепсии и принимаемых в терапевтической дозе. Статистика показывает, что два первых лекарства, подобранных врачом, применяемые по отдельности или в комбинации, помогают примерно 60% больным: вероятность, что поможет первый препарат, составляет 47%, второй – 13%, а дальше снижается по экспоненте — 5%, 1% и т. д.
Тут действует такое правило: чем больше препаратов безуспешно перепробовал пациент, тем ниже вероятность, что еще какое-то лекарство поможет. Но встречаются исключения. Например, врач может с девятой попытки назначить лекарство, которое вдруг удачно «попадет» в нужную мишень, и приступы прекратятся. Такие случаи известны, но, к сожалению, не часты.
Если фармакотерапия неэффективна, то при определенных формах эпилепсии врач может предложить пациенту хирургические методы лечения. Существуют разные варианты оперативного вмешательства: резективные и функциональные.
В первом случае необходимо выявить эпилептогенный (приводящий к эпилептическим приступам) очаг с помощью МРТ головного мозга, это позволяет провести его удаление. Реже используют каллозотомию – рассечение мозолистого тела, путей, соединяющих оба полушария.
Среди функциональной хирургии применяют стимуляцию блуждающего нерва (VNS) или глубинную стимуляцию мозга (deep brain stimulation) с помощью электродов.
Но даже если объединить все опции лечения от медикаментозного до хирургического, остаются до 13% пациентов, которым не помогает ничего.
Можно ли разработать новые лекарства, которые помогут этим больным? Потенциально можно. Скорее всего, лечение неэффективно из-за того, что существующие препараты пытаются заблокировать чрезмерное возбуждение клеток мозга «окольными путями». Мишени, на которые в первую очередь нужно воздействовать у этих людей, пока еще не обнаружены.
Гены, клинические исследования и новые препараты
Современным ученым сильно помогают в поиске новых лекарственных молекул цифровые технологии. Раньше нужно было искать потенциальные препараты буквально вслепую, проверять их на клеточных культурах «в пробирке», на животных. Сейчас можно полностью смоделировать работу нервных клеток на компьютере, проверить, как на них будет действовать то или иное соединение. Это сильно удешевляет и ускоряет процесс. Прямо сейчас проходят испытания многие лекарственные молекулы, как направленные против конкретных мишеней, так и обладающие широким спектром действия.
Большой интерес у ученых вызывают редкие генетические формы эпилепсии. Ведь если знать, какой именно ген «сломан», появляется возможность понять, какие процессы в нервной системе работают неправильно, и как на них повлиять.
Например, в России было проведено исследование с участием 500 больных с эпилептической энцефалопатией – тяжелой формой заболевания, при которой нарушаются когнитивные (познавательные) функции из-за тяжелой формы эпилепсии.
Ученые проанализировали 15 генов, которые чаще других оказывались причиной эпилепсии, и обнаружили, что почти для 80% случаев можно заранее сказать, какие лекарства будут эффективны у этих пациентов, а какие применять не стоит.
Современные исследования генетики эпилепсии преследуют две цели:
- В краткосрочной перспективе это помощь отдельно взятому пациенту и его семье. Можно разобраться, какими причинами вызвана болезнь, каков прогноз, какие препараты будут работать наиболее эффективно. Если в семье есть больной ребенок и установлено, что его заболевание связано с определенным генетическим нарушением, то родители могут принять меры, чтобы другие дети родились здоровыми.
- В долгосрочной перспективе изучение генетики помогает совершенствовать рекомендации по лечению, лучше понимать механизмы развития заболевания и создавать новые препараты. Чем больше пациентов принимают участие в таких исследованиях, тем больше полезной информации получают ученые.
В последнее время появляется всё больше разработок, посвященных так называемой таргетной, генотип-ориентированной терапии. Идея в том, чтобы создавать лекарства, которые будут не просто устранять симптомы, а восстанавливать нормальные биохимические процессы в головном мозге.
Зная о генетических причинах эпилепсии, можно не только подбирать эффективные препараты, но и сразу дать пациенту правильные рекомендации, например, по поводу питания. Так, знаменитая кетогенная диета наиболее эффективна для людей, у которых есть дефицит транспортера глюкозы в головном мозге. Когда человек переходит на соответствующий рацион, его мозг начинает получать энергию не из глюкозы, которая не транспортируется правильно, а из других соединений – кетоновых тел.
Когда появится «генная» терапия эпилепсии?
На переднем крае разработок в борьбе с эпилепсией находится биологическая терапия. Ученые пытаются придумать способы активировать или, наоборот, подавить определенные гены, заставить клетки производить правильные белки в нужных количествах, чтобы за счет этого нормализовалась электрическая активность мозга. Если какой-то важный белок не синтезируется, то это можно исправить, внедрив в клетки соответствующий ген с помощью безопасного вируса. Потенциальных методик много, но все они пока экспериментальные. Возможно, когда-нибудь такое лечение станет доступным в любой неврологической клинике.
С генетикой и “генной” терапией эпилепсии всё довольно непросто. Легче всего изучать так называемые моногенные заболевания, когда есть один «неправильный» участок ДНК, и понятно, что болезнь возникла именно из-за него. В итоге есть четкая однозначная мишень для лекарственной терапии.
Но многие формы эпилепсии являются мультифакториальными. Они вызваны множеством «мелких» изменений в генах. Каждое из них по отдельности практически не влияет на здоровье, но вместе они делают человека предрасположенным к той или иной болезни. Выявить все такие генетические варианты и повлиять на них зачастую очень сложно. А ведь именно от этого зависит эффективность лечения у конкретного пациента.
Работа над созданием новых лекарств для борьбы с эпилепсией идет и в России. Например, в Научно-исследовательском клиническом институте педиатрии им. Ю. Е. Вельтищева сейчас планируются испытания таргетного препарата для узкой группы пациентов с мутацией в одном из генов. Отдельно ведутся разработки методов лечения с использованием вирусов, которые доставляют в клетки недостающие гены.
Кроме того, в РФ активно воспроизводятся зарубежные препараты, доступные по патенту. В итоге появляются качественные отечественные дженерики, в том числе лекарства для экстренной помощи во время приступов. Пока еще сохраняются сложности с доступностью самых новых препаратов, средств для лечения редких форм эпилепсии, но и в этом направлении ведется работа.
Подводя итог, можно сказать, что у современных врачей-эпилептологов есть довольно большой арсенал лекарственных препаратов, с помощью которых можно взять под контроль заболевание у многих пациентов. Нам есть куда двигаться дальше, чтобы выйти за пресловутые “70%” эффективного лечения. Есть немало наработок, благодаря которым в будущем появятся более эффективные методы лечения.
От редакции
В России препараты, применяемые при лечении эпилепсии, производят такие компании, как «Татхимфармпрепараты» «Герофарм», «Канонфарма» «Акрихин», «Биоком», «Фармстандарт», «Эндофарм» и другие. Работа на выпуском и углублением знаний о лекарственных средствах и их формах, появляющихся в России, ведется в сотрудничестве с врачебным сообществом. Так, например, ФГУП «Эндофарм» — лидер в производстве импортозамещающих противосудорожных препаратов — с 2022 года регулярно проводит образовательные семинары, направленные на повышение осведомленности врачей о новых формах лекарственных препаратов для купирования судорожных приступов не только в стационарах, но и на дому. В семинарах принимают участие главные внештатные специалисты неврологи, главные внештатные специалисты по паллиативной медицинской помощи и работники паллиативной службы, врачи-неврологи, педиатры, врачи скорой и неотложной медицинской помощи, анестезиологи-реаниматологи, клинические фармакологи.
Текст: Артём Кабанов
