Человечеству, некогда одержавшему победу в борьбе с опаснейшими бактериальными инфекциями, приходится вновь сталкиваться с угрозой опасных болезней. При этом полностью положиться на антибиотики уже не получится – бактерии адаптируются к ним очень быстро, а на разработку новых препаратов требуется много времени и инвестиций. Но выход есть, и его подсказала людям сама природа, создавшая маленьких, но эффективных «пожирателей бактерий» — бактериофагов. Препараты бактериофагов не вредят организму человека, так как нацелены только на определенный вид бактерий.
О том, как люди спасались от бактериальных инфекций бактериофагами еще во времена Советского Союза, и почему эти препараты становятся незаменимы сейчас, рассказывает Александр Евгеньевич Жарников, руководитель проектного офиса «Развитие бактериофагов» НПО «Микроген» (холдинг «Нацимбио» Госкорпорации Ростех).
Александр Евгеньевич, можно ли рассматривать бактериофаги как полную альтернативу антибиотикам?
Нам часто задают этот вопрос, именно поэтому в настоящее время мы активно занимаемся изучением возможностей терапии бактериофагами в качестве альтернативы антибиотикам. И можем точно сказать, что в контексте антибиотики-бактериофаги слово «альтернатива» не совсем уместно, так как в медицинской практике есть случаи, когда возможно и/или целесообразно применение только бактериофагов, например, пациенты с устойчивой к действию антибиотиков инфекцией, новорожденные, беременные женщины, пациенты преклонного возраста или наличием прямых противопоказаний к применению антибиотиков. Однозначно хорошим, эффективным лекарственным препаратом для лечения бактериальных инфекций в этих случаях является только бактериофаг. Есть случаи, когда бактериофаги действительно являются альтернативой, и тогда решение о назначении бактериофага принимает врач на основании соотношения «риск-польза» для пациента. Врач может назначить бактериофаг, поскольку состояние пациента нетяжелое, неострое, и можно рассматривать бактериофаг в качестве таргетной (прицельной — прим. ФармМедПром) терапии. Учитывается и то, что бактериофаг абсолютно специфичен в отношении конкретных бактерий и абсолютно безопасен – он не нарушает микробиоту (все микроорганизмы (бактерии, грибки и вирусы), обитающие в человеческом теле — прим. ФармМедПром). И, конечно же, существуют случаи, когда врачи назначают исключительно антибиотики – это острые состояния, когда выбор у врача небольшой. Но даже в таких ситуациях бывают случаи, когда за счет совместного применения антибиотиков с бактериофагами эффективность терапии значительно возрастает.
Лекарственные препараты на основе бактериофагов использовались еще в Великую Отечественную войну и после нее, во времена СССР. Есть ли отличие между препаратами, которые выпускались 70 лет назад и сейчас?
Врачи широко использовали бактериофаги и в довоенное время в терапии инфекций, которые тогда были клинически значимыми. Например, брюшной тиф или холера. В 1942 году во время Сталинградской битвы профессор, доктор медицинских наук Зинаида Виссарионовна Ермольева использовала бактериофаги в лечении холеры у советских солдат. Она спасла многие тысячи жизней, за что в свое время получила Сталинскую премию. Сложно переоценить значение использования бактериофагов в военное время, поскольку антибиотиков, по сути, в то время не было, а бактериофаг был наиболее эффективным средством.
Если говорить о фундаментальных основах производства бактериофагов, то они мало изменились. Это микробиологические процессы выращивания бактерий, подсаживание бактериофагов, наращивание их объема в реакторах и ферментерах, их фильтрация. Но очевидно, что за сто лет истории, естественно, изменились и методики, и фильтрация. Также изменилась технология и понимание природы бактериофагов и бактерий, селекции. Появилась новая классификация бактериофагов. Ученые узнали, что существуют бактериофаги вирулентные и лизогенные. В уничтожении бактерий участвуют только вирулентные бактериофаги. Развитие современных технологий существенно повысило качество производства бактериофагов. И, конечно, с этой точки зрения они сильно изменились.
Кроме того, те бактериофаги, которые производит «Микроген», полностью соответствуют российской фармакопее, требованиям GMP (надлежащей производственной практики – прим. ФармМедПром), лицензионным требованиям. Это полноценные лекарственные средства.
Как вы думаете, почему бактериофаги остались исключительно российским продуктом и не получили такого широкогораспространения за рубежом, как это было в СССР?
Во-первых, так сложилось исторически, что их применение больше развивалось на советском пространстве, в частности, в России и Грузии. Во-вторых, по научной части фармацевтической отрасли, которая занималась бактериофагами, сильно ударило открытие антибиотиков. Они оказались проще в применении и дешевле в производстве, особенно в момент своего появления. И тогда не рассматривались такие вопросы, как дисбактериоз у пациента, поскольку устранялась только основная инфекция. Кроме этого, так остро не стоял вопрос антибиотикорезистентности (устойчивости бактерий к противомикробным препаратам — прим. ФармМедПром).
Факты о бактериофагах и их история:
- Бактериофаги – это вирусы, которые абсолютно безопасны для человека. Они чувствительны только к своему виду бактерий и борются только с ним. Это самый распространенный вид микроорганизмов на Земле. Их насчитывается более 1032. Количество бактериофагов на планете сопоставимо с количеством бактерий, но по многим данным, их гораздо больше.
- Жизненный смысл бактериофагов – поддержание мирового баланса бактерий на планете.
- Бактериофаги как явление были открыты в конце XIX века в 1897 году известным русским ученым Николаем Федоровичем Гамалеей, который впервые наблюдал явление лизиса. (Лизис — растворение клеток и их систем, в том числе микроорганизмов, под влиянием различных агентов, например ферментов, бактериолизинов, бактериофагов, антибиотиков. Википедия)
- В 1912 году процесс уничтожения бактериальной клетки этими микроорганизмами описал зарубежный ученый Д’Эрелль, которому принадлежит открытие бактериофагов, сделанное в 1915 году — на 13 лет раньше антибиотиков. Они стабильно развивались в довоенное время, пока антибиотики не стали сильно распространены.
- Вместе с грузинским ученым Георгием Элиавой Д’Эрелль организовал первый в мире центр изучения бактериофагов в Тбилиси. Эта история закончилась трагически – в 1937 году Д’Эрелль был вынужден уехать из СССР, а Элиаву арестовали и расстреляли как врага народа. Но, несмотря на это, изучение бактериофагов продолжилось в созданном им институте уже в Советском Союзе. Больше нигде в мире не проводились столь масштабные исследования бактериофагов.
- Бактериофаги непрерывно и ежесекундно уничтожают миллиарды бактерий на Земле и тем самым размножаются, проникая в бактериальную клетку и уничтожая бактерию. В результате их воспроизведения получается от 10 до 100 новых бактериофагов. Выходя из клетки, разрушая ее, они нацеливаются на такие же новые бактерии, которые находятся вокруг них.
Какие исследования бактериофагов идут в открытом в прошлом году Биологическом ресурсном центре (БРЦ) на базе филиала «Микроген» в Уфе?
Основная цель открытия Биологического ресурсного центра – углубленное изучение бактериофагов с возможностями применения актуальных научных технологий, современного оборудования. Оно позволяет нам фотографировать бактериофаги, изучать их биологические свойства и пути развития, получать генетический материал. В конце концов, это позволяет понять, почему конкретный бактериофаг лизирует (разрушает прим. ФармМедПром) конкретную бактерию. Здесь мы нацелены на сочетание традиционных микробиологических методов с методами генетического биоинформационного анализа.
Биологический ресурсный центр объединил три основные производственные коллекции бактерий и бактериофагов, которые мы имеем в городах их производства – Нижнем Новгороде, Перми и Уфе. На момент создания коллекция составила десять тысяч штаммов бактерий и бактериофагов, сегодня, по нашим последним данным, у нас их уже восемнадцать тысяч. Среди них огромное количество свежевыделенных бактерий, что позволяет нам непрерывно отслеживать бактериальный пейзаж на территории страны и, соответственно, обновлять составы препаратов. В Биологический ресурсный центр входит непосредственно коллекция микроорганизмов, банк фагов и микроорганизмов, молекулярно-генетическая лаборатория и самый главный блок –селекции бактерий и бактериофагов, их тщательный отбор, изучение и подготовка так называемого фагового «маточного» материала, который идет в производство. Состав обновляется практически постоянно, и тем самым, мы добиваемся максимальной эффективности препарата на всей территории страны.
Наверное, по мере увеличения числа этих штаммов растет и количество болезней, которые можно лечить этими препаратами?
Число болезней, в общем-то, постоянно, но в сферу нашего интереса входят инфекционные заболевания, которые вызваны бактериями. В принципе бактериофагами можно лечить любое заболевание, связанное с бактериальной инфекцией – от простого насморка до сепсиса. Основные наши таргетные направления – это ЛОР-заболевания: синуситы, тонзиллиты, отиты; заболевания желудочно-кишечного тракта: кишечные инфекции, дисбактериозы. И также активно бактериофаги применяются при инфекциях, вызванных хирургическим вмешательством, болезнях почек, при заболеваниях гинекологии: вагинитах и циститах. Одним словом – лечить можно все заболевания, связанные с клинически значимыми штаммами бактерий, которые являются возбудителями инфекционных процессов в организме.
Какие преимущества могут получить пациенты от бактериофагов, по сравнению с антибиотиками?
Сегодня с развитием антибиотикорезистентности уже стало сложно сказать, какое преимущество можно поставить на первое место: безопасность или эффективность. Раньше это была безопасность. Бактериофаг абсолютно безопасен, доказано, что он не имеет побочных эффектов. Его применение ограничено только чувствительностью конкретного пациента к составу препарата, но это очень маленький процент. Нам, по крайней мере, о противопоказаниях к применению неизвестно. Он назначается с самого рождения, и до глубокой старости пациент может принимать бактериофаг, не опасаясь никаких последствий для организма. Если говорить об антибиотиках, — это «ковровая бомбардировка» всей микробиоты организма, а дисбактериоз — самое известное явление, наступающее после курса их приема.
Эффективность, таргетность (нацеленность на определенную «мишень» — бактерию, прим. ФармМедПром) и специфичность – это второй основной пункт. Если антибиотики действуют практически на весь организм, оставляя свои следы, то бактериофаги – только на конкретную бактерию, которую выделили в организме. В случае с пиелонефритом, например, это может быть клебсиелла, и тогда назначается клебсиеллёзный бактериофаг или поливалентный препарат, в составе которого есть бактериофаг клебсиеллы. Бактериофаг, естественно, воздействует только на эту бактерию, расщепляет ее и уничтожает. Здесь и эффективность, и специфичность, и безопасность находятся в одной связке.
То есть, прежде чем прописать бактериофаг, врач должен взять анализ и определить, какая бактерия вызвала заболевание?
В любом случае, вне зависимости от того, какое лекарство будут применять врачи, они обязаны определить возбудителя инфекционного заболевания. Если врач впоследствии назначит антибиотик – это решение врача, то же самое — если бактериофаг. И в том, и в другом случае, сейчас практически все лаборатории проводят анализ мочи или мокроты на определение возбудителя. Чаще всего сразу же определяют и чувствительность этого микроорганизма к существующим наиболее распространенным антибиотикам. Сегодня многие лаборатории предлагают то же самое к бактериофагам.
Если говорить об антибиотиках, то они бывают широкого спектра действия, то есть, сразу против нескольких возбудителей болезней. Можно ли сказать то же самое о бактериофагах?
У нас есть так называемые поливалентные препараты, которые объединяют в себе несколько видовых групп бактериофагов, такие как «Секстафаг», «Пиобактериофаг комплексный», «Интести-бактериофаг». В них от шести до семи видовых бактериофагов. Я не думаю, что корректно сравнивать эти препараты с антибиотиками широкого спектра действия, поскольку здесь мы объединили эти бактериофаги только для удобства пациентов и врачей, доказав их эффективность. Поэтому назначать их можно, но правильнее делать назначение, понимая, что именно лечится, то есть, сначала сдать анализы.
Включены ли бактериофаги в клинические рекомендации Минздрава?
Если говорить о рекомендациях первой линии, то они входят в рекомендации по лечению сальмонеллёза и дизентерии в качестве мер специфической профилактики, а также они рекомендованы в случаях антибиотикорезистентности у грудных детей в возрасте от 0 месяцев, беременным женщинам и тем, кому антибиотики противопоказаны. Кроме того, они входят в Стратегию предупреждения распространения антимикробной резистентности, утвержденную Правительством РФ в 2017 году.
(Во время подготовки материала к публикации Минздрав включил бактериофаги в Федеральные клинические рекомендации по острому синуситу – ФармМедПром).
Расскажите нам немного о производстве бактериофагов? Происходит ли оно у нас в стране на предприятиях «Микрогена» по полному циклу, или какие-то компоненты поступают из-за рубежа?
На сегодняшний день в России бактериофаги производятся на трех заводах: Пермь, Нижний Новгород и Уфа. Поскольку в мире на сегодняшний день нет аналогов нашему производству, оно идет по полному циклу, начиная с выделения бактериофагов и бактерий из лечебных учреждений, из природной среды, их изучения, селекции до полного цикла производства. Никакие импортные составляющие в производстве не используются.
Сложно ли производить препараты такого типа и есть ли особенности у производства бактериофагов?
Непросто, и, наверное, у производства бактериофагов нет аналогов, с которыми его можно было бы сравнить. Производство бактериофагов на 90% — это глубокая лабораторная работа. Тот же самый БРЦ, да и любая лаборатория, которая производит предварительный, так называемый, маточный бактериофаг для уже непосредственного культивирования, выполняет достаточно длительную работу. Эта работа сравнима с поиском иголки в стоге сена, и после того, как мы нашли эту иголку, происходит длительное изучение, исследование бактериофагов. На мой взгляд, 90% работы – это лабораторная работа по подбору непосредственно литически активного вирулентного (разрушающего бактерию – прим. ФармМедПром) бактериофага, который у нас будет в препарате. Работа осложняется тем, что мы должны это делать непрерывно, постоянно, круглосуточно, круглогодично и всегда.
Есть ли какие-то особенности у приема бактериофагов, или их можно просто запить водой, как любое другое лекарство?
Да, можно запить водой, как обычное лекарство, никаких особенностей приема нет. На сегодняшний день наше предприятие выпускает бактериофаг в виде растворов по 20 мл, чаще всего это и является единичной дозой препарата. Есть определенные ограничения по хранению препарата – это температура 2-8оС. То есть, приобретая препарат в аптеке, его надо хранить в холодильнике.
Отправляете ли вы свои бактериофаги за рубеж?
Наша продукция поставляется в Белоруссию, Киргизию, Таджикистан и Узбекистан.
Планируется ли расширение географии экспорта?
Да, конечно, планируем, но, пока подробности не раскрываем.
А где они чаще используются в России: закупают ли их государственные больницы для лечения своих пациентов, или они идут только на коммерческий рынок – то есть в аптечную розницу?
Нет, больницы напрямую у нас не покупают, но препараты свободно продаются в аптеках, для их покупки не нужен рецепт, достаточно только рекомендации врача. Также бактериофаги поставляются в места катастроф и чрезвычайных ситуаций. Когда происходит наводнение или другая ЧС, то бактериофаги закупаются государством для профилактики бактериальных инфекций. Например, в июле этого года холдинг «Нацимбио» привез 12 тыс. доз лекарственных препаратов бактериофагов для профилактики вспышки инфекционных заболеваний в пострадавший от наводнения поселок в Иркутской области. Также бактериофаги спасали от инфекций после подтопления ливнями жителей Кубани в 2018 и 2019 годах.
По вашей оценке, много ли людей сегодня знают о таком способе лечения, и как повысить его популярность?
Я думаю, что, на сегодняшний день, про бактериофаги знают немногие, но очень многие узнают. И в первую очередь это связано с нарастающей проблемой антибиотикорезистентности. Многие пациенты и врачи ищут варианты лечения, когда антибиотики не помогают. Кроме того, нужно понимать, что рынок долгое время был целиком поглощён антибиотиками. И врачам было проще назначить антибиотик и не задумываться о последствиях – дисбактериозах. Но когда последствием становится неэффективность препарата, естественно, начинается поиск замены. На самом деле, популярность проявляется нарастающим количеством научных и связанных с патентами статей по бактериофагам в мире. Мы анализировали мировое патентное поле по бактериофагам, и увидели, что оно каждый год нарастает в геометрической прогрессии.
А что будет, если люди начнут принимать бактериофаги бесконтрольно, как это произошло с антибиотиками? Могут ли быть опасные последствия?
За всё время применения бактериофагов врачами в Советском Союзе таких последствий не выявили. Сама суть препарата и его состав говорят за себя – это природное явление, природный биоматериал. Мы забираем его у природы, подращиваем и вкладываем в наши препараты. Если у человека будет индивидуальная непереносимость каких-то компонентов этого препарата, тогда да, можно об этом говорить. В общей массе препарат абсолютно безопасен. При приёме бактериофага он концентрируется в определенных частях организма, например, в кровотоке, в почках, и в течение примерно семи дней выводится.
Не нарушит ли он за это время баланс бактерий в организме?
Бактериофаг в принципе не может нарушить бактериальный баланс в организме. Если, например, клебсиеллёзный бактериофаг не находит в организме клетку-хозяина, то есть клебсиеллу, он не включается. Он не работает, он просто выводится. Если находит – он лизирует, уничтожает её, размножается, но это происходит до тех пор, пока в организме есть вредоносные инфекционные клетки клебсиеллы, стафилококка, стрептококка. Если их нет, бактериофаг выводится естественным путем.
О компании:
НПО «Микроген» (холдинг «Нацимбио» Госкорпорации Ростех). Компания является единственным лекарственным производителем препаратов бактериофагов в России. Также предприятие производит вакцины для Национального календаря прививок, иммуноглобулины (в том числе и для борьбы с COVID-19), препараты крови, сыворотки и другие незаменимые препараты для здоровья людей.
Беседовала Екатерина Янкевич
