Большую часть истории медицины врачи действовали методом проб и ошибок, а лечение назначали, опираясь на собственный опыт и авторитеты прошлого. Ожидаемо, эффективность такого подхода оставляла желать лучшего, но это еще полбеды. Порой лечение убивало пациента быстрее, чем сама болезнь. Революция произошла, когда у ученых и фармпроизводителей появился такой замечательный инструмент, как клинические исследования. Они помогают объективно оценивать новые лекарственные препараты, не рискуя жизнями многих людей, и выводить на рынок только по-настоящему эффективные и безопасные средства. Разберемся, что собой представляют клинические исследования и как их проводят, а поможет нам в этом руководитель медицинского отдела фармацевтической компании «Биннофарм Групп» Наталья Олиферук.
Трагедии из-за не исследованных должным образом лекарств – отнюдь не пережиток темного Средневековья. Прошлое и даже нынешнее столетие изобилуют печальными примерами.
В 1950-е годы начались продажи препарата под названием талидомид. Он был доступен в разных странах под 37 коммерческими названиями, его продавали без рецепта и преподносили как седативное (успокоительное) средство. Многие врачи стали назначать талидомид беременным женщинам, чтобы уменьшить утреннюю тошноту. И только в 1961 году было установлено, что препарат стал причиной десятков тысяч тяжелых врожденных пороков у детей. Эксперты назвали этот случай «крупнейшей техногенной медицинской катастрофой в истории».
В начале 2000-х компания Пфайзер активно производила и продавала препарат под названием Бекстра. Врачи назначали его пациентам при артритах и других воспалительных заболеваниях. Вскоре было обнаружено, что этот препарат может вызывать проблемы с сердцем, желудком и тяжелые поражения кожи. А потом оказалось, что дело еще серьезнее. У многих пациентов, принимавших Бекстру, развивалось тяжелое токсико-аллергическое заболевание – синдром Стивенса–Джонсона. При этой патологии погибает каждый десятый больной, а в случае с некоторыми формами – каждый второй. В 2005 году препарат был запрещен.
Это лишь два примера из многих. Чтобы такого не допускать, как раз и нужно проводить клинические исследования, прежде чем лекарство будет зарегистрировано и допущено в аптеки.
Золотой стандарт
Исследования новых лекарств можно проводить по-разному. Конечно же, всегда хочется получить максимально объективный и достоверный результат. Золотым стандартом являются рандомизированные, двойные слепые, контролируемые клинические испытания. Давайте разберем, что означает каждое слово в этом сложном названии:
- Рандомизацией называют разделение участников на группы случайным образом. Ведь если в одну группу попадут только пожилые люди с кучей сопутствующих заболеваний, а в другую – молодые и относительно здоровые, то и сравнивать их нет смысла.
- В контролируемом исследовании используют специальные меры контроля, чтобы исключить возможные ошибки. В более узком смысле имеется в виду, что участников делят как минимум на две группы: экспериментальную и контрольную. В экспериментальной всем дают новое лекарство, а в контрольной – плацебо («пустышку») или классические препараты. Второй вариант используют при тяжелых заболеваниях, например, в онкологии, потому что лечение плацебо у таких пациентов опасно для жизни. Да и если против той или иной болезни уже есть лекарства – нет смысла сравнивать новые с отсутствием лечения. Смысл как раз в том, чтобы проверить, будет ли новый подход лучше старого.
- Двойное ослепление обеспечивает непредвзятость, потому что человеку свойственно видеть то, что хочется. Если врач сильно верит в новый препарат, то ему будет казаться, что это лекарство работает намного лучше, чем в реальности. Ни врач, ни медсестра, которая выдает лекарство, ни сам пациент не должны знать, в какую группу он попал и какое лечение получает.
Схемы могут различаться, в зависимости от конкретной ситуации. Может быть разное число групп с участниками, их могут по-разному сравнивать. Это называется дизайном клинических испытаний, и он должен быть заранее четко прописан в особом документе – протоколе.
Для чего проводят клинические испытания?
Наиболее очевидная ситуация – когда ученые создали новый препарат, и нужно проверить, насколько хорошо он действует, какие нежелательные эффекты вызывает. Конечно, его не начинают сразу же испытывать на людях. Сначала лекарственную молекулу всячески изучают с помощью специальных компьютерных программ (in silico), на культурах клеток «в пробирке» (in vitro), лабораторных животных (in vivo). Это так называемые доклинические исследования. Если во время них лекарство показало себя достаточно безопасным и перспективным, то приходит очередь людей. Это помогает подойти к клиническим испытаниям максимально разумно и осознанно, не тратить время на заведомо провальные препараты.
Клинические испытания могут преследовать и другие цели:
- Проверить, как работает препарат у людей из определенных групп. Например, есть лекарство, уже одобренное для применения у лиц старше 18 лет. Новое исследование поможет понять, можно ли использовать его у детей, беременных женщин или у людей с определенными сопутствующими заболеваниями.
- Расширить список показаний. Можно проверить, помогает ли лекарство, одобренное для применения при определенной патологии, от других болезней.
- Разработать новые лекарственные формы. Например, лекарство используется только в виде таблеток. Если фармкомпания хочет выпускать его в виде сиропа с клубничным вкусом для детей или в ампулах для капельниц, нужно провести новое исследование.
- В некоторых случаях необходимы клинические испытания дженериков – аналогов оригинального лекарственного препарата.
Кто проводит клинические испытания?
Чаще всего в качестве заказчика выступает фармкомпания. Она может самостоятельно провести клиническое исследование, задействовать клиники, научно-исследовательские центры. Существуют в России и специализированные контрактные исследовательские организации.
| Комментарий Натальи Олиферук: Контрактные исследовательские организации выступают помощники в организации клинических исследований. Они обеспечивают техническую поддержку, у них есть опыт, контакты с базами, лечебными учреждениями. Эксперты этих организаций знают, каким образом необходимо выстроить все процессы, как организовать документооборот, соблюсти правильную этапность. Сейчас активность этих организаций несколько снизилась, потому что в нашей стране стало проводиться мало международных многоцентровых исследований. Если необходимо провести одноцентровое исследование [такое, которое проходит в одном месте, на одной базе – прим. редакции], то фармкомпания может прибегнуть к помощи CRO, так и обойтись и своими силами. Чаще всего это пострегистрационные исследования [когда препарат уже зарегистрирован и поступил в аптеки – прим. редакции]. А если исследование многоцентровое, то зачастую привлекают контрактные исследовательские организации. |
Чем клинические испытания отличаются от обычного лечения?
Различия есть, их много, и они весьма существенные. Перечислим некоторые основные:
- Для чего проводят? Цель обычного лечения – излечить или как минимум принести какую-то пользу отдельно взятому человеку. Исследования нужны, чтобы получить необходимую информацию о препарате.
- Кто получит пользу? От обычного лечения – пациент, которого лечат прямо сейчас. От клинических исследований – люди, которых будут лечить потом. Улучшение состояния участников – совсем не обязательный бонус.
- Кто оплачивает? Обычное лечение – фонд ОМС, ДМС или сам пациент. Исследования – заказчик, обычно фармкомпания. Участники получают препарат бесплатно.
- Как долго будет проходить лечение? Обычное – столько, сколько потребует заболевание и состояние пациента. Длительность клинических испытаний заранее прописана в протоколе. Но участники имеют право отказаться в любое время.
- Гарантирована ли эффективность? Во время обычного лечения, как минимум, ожидается, что лекарство будет эффективным, потому что оно уже проверено. Во время клинического исследования участникам ничего не гарантировано.
- Гарантирована ли безопасность? Во время обычного лечения, как минимум, ожидается, что препарат не навредит, а возможные побочные эффекты и меры их профилактики известны заранее. Безопасность нового же препарата пока не изучена, поэтому участники клинического исследования идут на осознанный риск.
Три фазы клинических испытаний
Клинические испытания состоят из нескольких фаз, и на каждой исследователи решают определенные задачи:
- Фаза I включает всего несколько десятков участников, обычно от 20 до 80. Ее проводят, чтобы разобраться, насколько новое лекарство безопасно для людей, и каковы его оптимальные дозы. Если препарат вызывает какие-то явные, тяжелые, частые нежелательные эффекты, то они могут проявиться уже на этом этапе. Обычно фаза I длится несколько месяцев.
- Фаза II проводится с участием сотен пациентов – обычно от 100 до 300. На том этапе проверяют, эффективно ли лекарство при данном заболевании. Продолжается и исследование безопасности. Эта фаза может длиться до 1–2 лет.
- Фаза III включает сотни и тысячи участников. Продолжают исследовать эффективность по сравнению с плацебо или старыми препаратами, оценивают безопасность, собирают дополнительную информацию. Например, редкие побочные эффекты могут впервые проявиться именно на этом этапе. Третья фаза продолжается до нескольких лет. Если она завершилась успешно, то фармкомпания может смело подавать заявку на регистрацию препарата.
Иногда предварительно проводят фазу 0. В ней участвует не более 10–15 человек, и она помогает понять, стоит ли вообще тратить время и ресурсы на дальнейшие исследования.
Но и после того, как лекарство зарегистрировано, клинические испытания зачастую не прекращаются.
После регистрации препарата: четвертая фаза
Три фазы клинических испытаний помогают получить основную информацию и обеспечивают безопасность для пациентов, которые будут использовать новое лекарство. Но всегда остается какое-то количество «темной материи». Нельзя сказать наверняка, есть ли у препарата еще какие-то редкие нежелательные эффекты, может ли он принести еще какую-то дополнительную пользу, как проявит себя в определенных группах пациентов.
Во всём этом помогает разобраться фаза IV, или пострегистрационные (постмаркетинговые) клинические исследования. Они особенно важны, если препарат был зарегистрирован по ускоренной схеме. Иногда так бывает: если лекарство прорывное, потенциально способно спасать жизни при тяжелых заболеваниях, то его могут зарегистрировать до завершения всех трех фаз. В таких случаях, конечно же, исследования нужно продолжать.
Ситуация в России, новые тенденции, вызовы и поиски решений
Рассказывает Натальи Олиферук:
Если проследить динамику за последнее время, например, с 2021 по 2023 год, то количество клинических исследований в России снизилось примерно на 20%. В 2021 году Минздрав выдал разрешение на проведение 908 клинических исследований, а в 2023 году – на 761.
За последние годы в нашей стране сильно сократилось число международных многоцентровых клинических исследований: в 2021 году их было около 120, а в 2023 году Минздрав выдал разрешения только на 18. Параллельно существенно увеличилось число исследований дженериков и биоаналогов. Прирост составил порядка 60%.
Нужно время, чтобы появились российские лекарственные молекулы. Уже сейчас мы видим, что исследования оригинальных отечественных препаратов проводятся, но их мало. У нас есть хорошие исследовательские базы, НИИ, собственные наработки. При этом, в связи с геополитической обстановкой, у российского рынка имеется большая потребность в собственных оригинальных лекарственных молекулах. Я думаю, что через 3–5 лет мы увидим больше исследований оригинальных российских лекарств.
Сейчас появилась совершенно новая история – биомедицинские технологии, клеточные продукты. На данный момент в этой сфере пока еще нет четкого регулирования. Пока этот рынок только выстраивается, а его игроки по большей части действуют, исходя из собственных представлений. Тут важна роль государства, необходимо выстроить прозрачный путь регистрации. В 2023 году по данным Ассоциации Организаций по клиническим исследованиям Минздрав не выдал ни одного разрешения на клинические исследования подобных продуктов. Пока это весьма сложный и тернистый путь.
Подводя итог, можно сказать, что клинические исследования в своё время сильно изменили процесс проверки и регистрации новых лекарств, и по сей день они остаются крайне важным инструментом. Но, по мере развития науки и технологий, возникают новые вызовы, и понятно, что старыми способами с ними не всегда получается справляться. Нужны новые решения, в том числе на законодательном уровне. И работа в этих направлениях уже ведется.
Для справки:
«Биннофарм Групп» одна из ведущих фармацевтических компаний России, собравшая под единым управлением пять производственных площадок в различных регионах страны (ПАО «Синтез» (г. Курган), АО «Алиум» (п.Оболенск в Серпуховском районе Московской области), АО «Биннофарм» (2 площадки: г. Зеленоград), АО «Биоком» (г. Ставрополь) и современный R&D-центр, запущенный в 2023 году.
«Биннофарм Групп» разрабатывает и производит широкий ассортимент рецептурных и безрецептурных лекарственных средств (450+ регистрационных удостоверений препаратов, 200+ фармакологических групп, 370 млн упаковок лекарственных препаратов ежегодно).
Компания входит в ТОП-10 фармацевтических компаний России, занимает 2-ое место среди отечественных производителей лекарственных средств, имеет представительства в восьми странах, включая Китай. Препараты «Биннофарм Групп» можно приобрести в 13 странах мира. Компания сосредоточена на расширении международного сотрудничества в области экспорта продукции и развития партнерства в сфере инноваций.
Текст: Артем Кабанов
Фото: iStock.com, нейрость Playground.ai
