Создание готового лекарства — с момента поиска идеальной молекулы до выхода в производство — занимает долгие годы. За это время проводятся исследования эффективности и безопасности, а производители принимают решения о целесообразности инвестиций в проект. Существуют ли способы ускорить разработку на ранней стадии, и каковы взаимные ожидания научных специалистов и фармотрасли друг от друга? Об этом говорили участники форума OpenBIO в Новосибирске.
Что в тренде у современной фармы?
В фармотрасли, как и в любой сфере производства, есть свои направления, кажущиеся наиболее привлекательными. В России это, прежде всего, онкология, как и во всем мире, где до 80% научных разработок посвящены лечению той или иной формы рака. Идеальным лекарственным агентом, воздействующим на опухолевые клетки, считаются моноклональные антитела, благодаря своей мультфункциональности и технологичности. Также интересны вакцины, но это уже более специфично для нашей страны, говорит заместитель генерального директора по исследованиям и разработкам компании «НАНОЛЕК» Светлана Закирова. Причиной популярности разработки вакцин в России она называет не полную укомплектованность нацкалендаря прививок. Онкология, как и другие специализированные виды терапии, популярна потому, что в России растет продолжительности жизни, численность стареющего населения, и как следствие, распространенность таких заболеваний.
Чем популярны вакцины? По словам Светланы Закировой, сегодня известны более тысячи малоизученных инфекций, которые могут угрожать здоровью человека. И в теории от каждой можно сделать вакцину, хотя на практике, конечно, этого не происходит. Что же влияет на выбор? Помимо таких экстренных случаев, как пандемия коронавируса, подтолкнуть к разработке нового вакцинного препарата может появление новых технологий (ДНК, РНК, и т.д.) или методов доставки и введения (например, назальные или пероральные вакцины). Также производителям интересно расширение пациентских групп (дети, беременные пожилые), для которых характерны свои болезни.
Сейчас во всем мире в разработке находится около 420 ДНК-вакцин против болезней человека и животных. Большая часть разрабатываемых ДНК-вакцин нацелена на ВИЧ-1, говорит эксперт. На начальных (I и IIа) фазах испытаний находятся вакцины от гепатита С, рака шейки матки, опухолей головы и шеи, СПИДа, гриппа. Есть успехи в вакцинах от вируса папилломы человека (ВПЧ). В частности, такую вакцину разработала компания «НАНОЛЕК», и сейчас она проходит уже III фазу клинических исследований, после чего может рассчитывать на регистрацию.
Однако, по словам Светланы Закировой, ближайшее будущее прорывов в области вакцинации пока что принадлежит зарубежным разработкам. В частности, мир ждет скорого появления вакцин от малярии, респираторно-синцитиального вируса человека, геморрагической лихорадки Денге и т.д. В чем же причина отсутствия таких разработок у нас?
«В плане полного цикла российские компании достигли неплохих результатов в экспертизе, регистрации и исследованиях. Но если говорить про масштабирование и раннюю разработку, то есть проблема в коммуникации, взаимодействии между индустрией и академическими институтами», — отмечает эксперт.
Поэтому нужна платформа развития бизнеса совместно с научным сообществом. Компании могут взять на себя организацию бизнес-процессов, но нужен двусторонний обмен информацией с учеными, совместная аналитика и совместное представление. Большую роль также играет участие в научных конференциях. Также важно взаимодействие фармкомпаний со студентами, стажерами, стартапами. И сейчас такие подвижки уже наблюдаются, отметила представитель компании «НАНОЛЕК».
Как оптимизировать разработку современных препаратов
О нюансах и тонкостях получения лекарственных препаратов генной терапии рассказал руководитель отдела разработки продукта департамента разработки генотерапевтических препаратов компании BIOCAD Александр Прокофьев:
«Для создания инновационных генотерапевтических препаратов, например, на основе аденоассоциированного вирусного вектора, нужны очень высококвалифицированные кадры. Этапы ранней разработки, конструирования и создания прототипов этих векторов предполагают достаточно серьезную молекулярно-биологическую кухню, очень сложные манипуляции с генетическим клонированием, получением различных вариантов капсидов, генов и т.д.»
В портфеле BIOCAD уже есть несколько подобных препаратов, которые прошли раннюю разработку, например от редких наследственных заболеваний: гемофилии типов А и B (связанных с нарушением свертываемости крови и усиленными кровотечениями) и от спинальной мышечной атрофии (СМА — генетическое заболевание, при котором с детства развивается прогрессирующая мышечная слабость).
Но, несмотря на большие терапевтические возможности аденоассоциированных вирусных векторов, получать их непросто, говорит эксперт. У них более сложная технологическая цепочка, по сравнению с белковыми препаратами, например, моноклональными антителами. Много расходов связано с получением плазмидных ДНК, которые используются в следующих этапах культивирования и наработки самого вируса. Нужны большие объемы культивирования для доклинических, клинических исследований и т.д. Также сложен процесс очистки векторов, для него требуется дорогое оборудование, расходные материалы и высококвалифицированный персонал. Также там присутствует гигантский объем аналитических методик для контроля качества и последующей регистрации препарата. Он намного шире, чем у белковых препаратов. Все это приводит к достаточно высокой стоимости процесса.
Однако, по словам Александра Прокофьева, его можно оптимизировать. Для этого необходимо добиться выработки стабильных клеточных линий, чтобы уйти от проблемы использования плазмидной ДНК для получения таких вирусов. Хотя это затратный по времени и трудоемкий процесс, но за счет него можно снизить потребность в плазмидной ДНК и повысить продуктивность биопроцесса, что снизит себестоимость изготовления препаратов.
В перспективе компания планирует применять аденоассоциированные вирусные векторы не только для наследственных заболеваний, но и для часто встречающихся хронических и возрастных болезней, векторных вакцин и редактирования генома. Также в планах компании – создание универсальной генотерапевтической платформы аденоассоциированных вирусных векторов. Для ее технологического развития планируется создать аденовирусные векторы с повышенной емкостью, получить стабильные клеточные линии, то есть провести оптимизацию процесса, рассказал эксперт.
Ускоритель для разработчиков лекарств
Еще одним способом ускорить выход новых препаратов станет появление в России Сибирского кольцевого источника фотонов «СКИФ», который сейчас строят в Новосибирской области. При нем будет открыт Центр коллективного пользования СКИФ. Как его будут использовать на благо российской фармы, рассказал старший преподаватель кафедры химии твердого тела НГУ, Старший научный сотрудник ЦКП СКИФ Сергей Архипов.
Справка: Синхротрон – это комплекс в центре которого находится ускоритель электронов. Там находятся станции, на которых ученые (физики, химики, биологи, инженеры) проводят исследования с использованием синхротронного излучения. Всего в мире 50 таких установок – две из них в России. Еще одна есть в Курчатовском институте. СКИФ относится к поколению синхротронов 4+, то есть имеет некоторый запас характеристик выше, чем у четвертого поколения.
Среди прочих задач, в Центре коллективного пользования СКИФ планируется разрабатывать лекарства и искать активные фармацевтические молекулы. Для этого ученые будут проводить рентгеноструктурный анализ макромолекулярных соединений, чтобы получить пространственные структуры белков и других биополимеров. Для этого нужны кристаллы, и в комплексе СКИФ предусмотрены все возможности, чтобы ученые могли получать их в ходе своих экспериментов.
Таким образом, в частности, за рубежом, была получена молекула для лекарства от коронавируса «Паксловид» компании Pfizer. Если раньше наши ученые отправлялись за рубеж, чтобы пользоваться возможностями тамошних синхротронов, или ездили в Москву, то теперь такая возможность появится и в Новосибирской области.
Кроме того, работа центра позволит проводить адаптацию и локализацию производства лекарственных форм, выполнять аттестацию фармсубстанций. Один из методов, который будет реализован там в первую очередь, — это рентгенофазовый анализ. Он позволит понять состав порошков субстанций. Кроме того, планируется рентгеноструктурный анализ малых лекарственных молекул. Также Центр коллективного пользования СКИФ будет заниматься подготовкой фармацевтических кадров.
Чего ждет отрасль от науки
Помимо вопросов технологии производства, очень важную роль в дальнейшем продвижении ранних разработок играют организационные моменты. О них рассказал директор по науке и инновациям АО «Фармасинтез» Михаил Шурыгин.
По его словам, 99% разработок, предлагаемых после стадий научных исследований и разработок (НИР/ОКР) по итогам анализа результатов, качества проведенных исследований и патентной защиты признаются фармкомпаниями неперспективными для дальнейшей разработки. Как можно повысить привлекательность разработок лекарств на ранних стадиях для инвестиций?
Прежде всего, по мнению эксперта, подключение фармпроизводителя должно происходить как можно раньше, также в коллектив разработчиков необходимо включать, технологов и специалистов по регуляторике. Кроме того, на ранних этапах разработки уже можно использовать возможности индустриального партнера. Идеальным для производителя также было бы отсутствие публикационной и публичной активности, минимум, до подачи заявки по договору о патентной кооперации, желательно – до стадии перехода к клиническим исследованиям.
Как оценить заранее выгоду от разработки лекарства
О сложностях ранней разработки лекарств с точки зрения ученых, рассказал директор Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Вадим Тарасов. По его словам, главный риск для будущего препарата — это невостребованность. При этом, чтобы вывести на рынок одно лекарство, уходит около 10-15 лет, затраты составляют примерно 2 млрд долларов, а из 10 тыс. кандидатных молекул на стадии доклинических исследований оказывается, в среднем, 250. К этому также стоит прибавить сложности, связанные с жестким лекарственным регулированием.
Но в фармакоэкономике есть такой инструмент, как ранняя оценка медицинской технологии. Он пока еще не очень используется у нас в стране. Однако, по словам ученого, он может оказаться неоценимым как раз на ранней стадии концептуальных и доклинических исследований. Основное его отличие от базовой модели оценки – возможность корректировать проект на этапе исполнения, в зависимости от полученной эффективности препарата. Результаты ранней оценки медицинской технологии используются для разработки базовой концепции доступа на рынок. Она помогает определить медико-социальную значимость продукта, обосновать его терапевтическую ценность, разработав при этом оптимальную программу испытаний. Такой инструмент показывает, есть ли у продукта преимущество, по сравнению со стандартной практикой, а также какова его клинико-экономическая эффективность (соотношение затрат на лечение по новой технологии к существующим затратам, и насколько рост затрат оправдан преимуществами новой технологии). По мнению эксперта, это помогает ученым самим оценить перспективность своего проекта и понять, стоит ли его как-то дорабатывать.
Результаты ранней оценки могут использоваться при принятии решений различными участниками процесса: это и представители фармацевтической и медицинской промышленности, и органы власти, и инвесторы при финансировании новых проектов, и плательщики в лице страховых и медицинских организаций, врачи и пациенты, относительно целесообразности применения новой технологии и т.д.
Специалисты Сеченовского университета разработали для фармкомпаний программу дополнительного образования, она запустится в ближайшее время, говорит Вадим Тарасов. Она позволяет разработчикам, у которых уже есть проекты, а также руководителям стартапов, в рамках обучения выполнить такое исследование самостоятельно под присмотром специалистов вуза. По итогу у человека будут собственные результаты раннего ТЗ по своему проекту. Эта методология позволит им дальше проводить такие исследования уже самому, заключает он.
Поэтому и ученым, и представителям фармотрасли надо сотрудничать друг с другом, благо с обеих сторон есть инструменты, которые позволят ускорить разработку нового лекарства и вывести его на рынок в приемлемые сроки. Такая работа уже ведется, ученые и производители объединяются в консорциумы. Один из них открылся на базе Сеченовского университета, для того чтобы ускорить появление новых препаратов и помочь сократить разрыв между научным открытием и выпускаемым лекарством. Остается надеяться, что имеющиеся возможности выведут отечественную фарму вперед и помогут передовым научным разработкам не затеряться на полках.
Текст: Екатерина Янкевич
