Относительно недавно в онкологии существовала только классическая триада “хирургия – химиотерапия – лучевая терапия”. Сейчас добавился четвертый столп – иммунотерапия. Она включает различные методики, помогающие собственной иммунной системе организма уничтожать злокачественные клетки. В преддверии Всемирного дня борьбы с раковыми заболеваниями, отмечаемого 4 февраля, мы решили рассказать о довольно новом и необычном направлении в иммунотерапии при онкозаболеваниях – противораковых вакцинах. Сейчас такие препараты уже применяются и ведутся активные разработки новых, в том числе в России.
Благодарим Лисового Вячеслава Анатольевича, врача высшей категории, онколога, хирурга, маммолога, за помощь в подготовке материала!
Уже много лет человечество защищено от многих опасных инфекций «вакцинным зонтиком». Сегодня в большинстве стран мира есть свои национальные календари профилактических прививок. Иммунизацию детей начинают буквально сразу после рождения, и это помогает сохранить миллионы жизней.
Принцип действия любой прививки в том, что иммунную систему заранее «знакомят» с определенными белками опасных бактерий и вирусов – антигенами. Позже, столкнувшись с реальным возбудителем, организм уже знает, как на него реагировать, быстро расправляется с угрозой и не допускает развития заболевания.
Но иммунитет защищает нас не только от инфекций. В нашем теле неустанно работает «полиция», занятая поисками любых чужеродных молекул. Система «свой–чужой» распознаёт всё, что отличается от нормальных клеток, и сразу же уничтожает.
Это касается и злокачественных опухолей. В теле человека регулярно возникают «неправильные» клетки с потенциально опасными мутациями. Но внутренняя система безопасности не дремлет: срабатывают механизмы починки поврежденной ДНК, а если они не справились, то активируется процесс запрограммированной клеточной смерти (апоптоз) и реагирует иммунная система.
Существует такое понятие, как противоопухолевый иммунитет, и он работает весьма эффективно. Однако в этой сложной системе временами случаются сбои. Многие злокачественные опухоли успешно скрываются от иммунного надзора, умело усыпляют его бдительность.
У ученых давно возникла идея: а что если придумать способы помочь иммунной системе онкологических больных, чтобы она эффективнее обнаруживала и уничтожала раковые клетки? Сегодня такое направление лечения в онкологии существует, оно называется иммунотерапией. В эту группу входят различные методики и препараты, в том числе противораковые вакцины.
В разработке прививок против рака есть определенные сложности. Во-первых, справляться с бактериями и вирусами нашему иммунитету проще, потому что они очень сильно отличаются от нормальных клеток организма. Раковые клетки одновременно как бы и «свои» и «чужие». В них сложнее отыскать антигены, чтобы вызвать сильный иммунный ответ, но так, чтобы иммунитет не принял за «чужих» нормальные ткани и не навредил им. Во-вторых, каждая злокачественная опухоль уникальна по набору мутаций и аномальных белков. Создать универсальную вакцину, подходящую одновременно для многих пациентов, сложно.
Тем не менее в разработке противораковых вакцин уже есть успехи, и ученые видят немалые перспективы. Некоторые препараты зарегистрированы, и онкологи их успешно применяют.
Предотвратить или вылечить
Вакцины против бактерий и вирусов делятся на профилактические и лечебные. Первые используют, чтобы предотвращать инфекции, а вторые вводят при уже развившемся заболевании, чтобы спасти жизнь, защитить от тяжелых осложнений и ускорить выздоровление. То же самое и с противораковыми вакцинами.
Профилактические вакцины против рака
С профилактическими вакцинами против рака всё сложно. Невозможно предсказать, у кого в ближайшем будущем может возникнуть онкозаболевание и где появится злокачественная опухоль – в легком, молочной железе, кишечнике или в другом органе. К тому же в каждой опухоли свой набор мутаций и аномальных белков. Поэтому совершенно неясно, кого нужно защищать, против каких типов рака и антигенов вводить вакцины. Если пытаться решить задачу профилактики таким способом, то она превращается в поиск иголки в стоге сена и в конечном счете теряет смысл.
Зато можно предотвратить вирусные инфекции, которые приводят к раку. Сейчас широко применяются вакцины против двух таких возбудителей:
- Вирусы папилломы человека (ВПЧ) ответственны за большинство случаев рака шейки матки у женщин и могут вызывать другие злокачественные опухоли. Существует более 150 типов этих возбудителей, но опасны только некоторые – так называемые онкогенные. Если такой вирус «засел» в организме, то избавиться от него с помощью лекарств уже не получится – придется надеяться только на собственную иммунную систему. В первую очередь были созданы вакцины против самых распространенных онкогенных типов ВПЧ – 16 и 18. Сейчас существуют прививки и против других типов. Современные эксперты рекомендуют прививать всех мальчиков и девочек с 9–14 лет, то есть до начала половой жизни, потому что зачастую заражение происходит именно во время интимной близости. Людям более старшего возраста тоже можно провести иммунизацию, но сначала нужно проконсультироваться с врачом. В России такие вакцины доступны, привиться можно, но только по собственной инициативе: иммунизация против ВПЧ пока не входит в Национальный календарь профилактических прививок.
- Вирусы гепатита B поражают печень. В большинстве случаев зараженный человек просто выздоравливает, но у некоторых заболевание переходит в хроническую форму и может привести к раку печени – гепатоцеллюлярной карциноме. Первую прививку против гепатита B делают еще в роддоме в первые 24 часа жизни, потом повторяют в 1 и 6 месяцев. Детей из группы риска прививают 4 раза: после рождения, в 1, 2 месяца и в год.
Терапевтические вакцины против рака
Эти препараты направлены непосредственно против злокачественных опухолей. Их вводят людям, у которых диагностированы определенные типы рака. В итоге иммунная система активируется, обучается распознавать белки-антигены и начинает уничтожать злокачественные клетки.
В настоящее время уже существуют зарегистрированные препараты, правда, их пока немного:
- БЦЖ (бацилла Кальмета–Герена) – ослабленная версия туберкулезных бактерий, которые не способны вызвать инфекцию, но вызывают иммунный ответ. Изначально их вывели для вакцинации против туберкулеза, но они оказались полезны и в онкологии. БЦЖ используют для так называемой внутрипузырной терапии при раке мочевого пузыря. Лекарство вводят прямо внутрь органа через мочеиспускательный канал с помощью трубочки (катетера). Попав на слизистую оболочку органа, бактерии вызывают воспаление, местный иммунитет «просыпается» и начинает уничтожать опухолевые клетки. Это помогает снизить риск рецидива после операций при ранних стадиях рака.
- Талимоген лагерпервек (Talimogene laherparepvec, T-VEC) – противораковая вакцина, созданная на основе так называемых онколитических вирусов. Ее применяют при неоперабельной меланоме с метастазами – агрессивной злокачественной опухоли из пигментных клеток, чаще всего возникающей на коже. Препарат делают из генетически модифицированных вирусов простого герпеса I типа. Эти вирусы запрограммированы на то, чтобы атаковать только злокачественные клетки. Когда зараженная клетка разрушается, из нее во все стороны разлетаются белки-антигены, и на них реагирует иммунная система. Антитела и лимфоциты начинают искать опухолевые клетки с похожими антигенами и уничтожать их.
- Провенж (Provenge, Sipuleucel-T) – препарат, принцип действия которого ближе всего к классическим вакцинам против инфекций, но лечение проходит сложнее. Его применяют при раке предстательной железы, устойчивом к гормональной терапии. Основным активным компонентом является кислая фосфатаза простаты (PAP). Эта молекула-антиген присутствует в 95% раковых клеток при опухолях предстательной железы. Но препарат нельзя просто ввести в организм, как обычную прививку. Чтобы лечение сработало, нужно взять кровь у пациента, выделить из нее особые антигенпрезентирующие клетки, «скормить» им PAP, а потом вернуть их в обратно в кровоток. В организме они «познакомят» другие иммунные клетки с антигеном, и те научатся распознавать злокачественную опухоль.
Поиски продолжаются
Ученые не останавливаются на достигнутом: прямо сейчас ведутся исследования новых противораковых вакцин. Они находятся на разных стадиях, и работа проходит с разной степенью успешности.
Одной из самых интересных разработок 2023 года стала вакцина против меланомы на основе мРНК от американских компаний Merck и Moderna. Сконструирована она примерно так же, как созданная ранее вакцина против COVID-19. В молекуле мРНК закодирована структура определенного белка – например, антиген коронавируса или раковых клеток. Когда препарат попадает в организм, включаются естественные молекулярные механизмы, которые считывают эту информацию и синтезируют нужный белок, а дальше на него реагирует иммунная система.
Вакцину против меланомы предполагается готовить индивидуально для каждого пациента, в зависимости от того, какие антигены есть именно в его раковых клетках. Всего можно загрузить 34 разных антигена. Летом 2023 года были опубликованы результаты II фазы клинических испытаний под названием KEYNOTE-942. Исследование показало, что вакцина увеличивает продолжительность жизни при III и IV стадиях меланомы.
Другой команде американских ученых удалось создать универсальную противораковую вакцину, которую не нужно готовить отдельно для каждого пациента. Препарат помогает снизить риск рецидива рака поджелудочной железы и толстой кишки после хирургического лечения.
Отправной точкой для создания этой вакцины стало то, что при злокачественных опухолях поджелудочной железы и толстой кишки часто возникают определенные мутации в гене под названием KRAS. В норме белок, кодируемый этим геном, должен регулировать размножение клеток, но из-за мутаций клетки делятся бесконтрольно. Опухоли с такими генетическими изменениями ведут себя более агрессивно и характеризуются менее благоприятным прогнозом. В большинстве случаев обнаруживаются два мутантных белка – G12D и G12R. Их и содержит вакцина. Когда иммунная система распознаёт эти антигены, она начинает атаковать раковые клетки по всему организму, в том числе микроскопические метастазы, которые могли остаться после операции. За счет этого и снижается риск рецидива.
Российские разработки
Работают над созданием противораковых вакцин и российские исследователи. Например, активно этим занимаются ученые из НМИЦ онкологии имени Н. Н. Петрова в Санкт-Петербурге. Здесь еще с начала 2000-х годов ведут разработки вакцин на основе дендритных клеток, которые «обучают» иммунную систему реагировать на те или иные антигены. Принцип действия примерно тот же, что у вышеописанной вакцины Провенж. Препарат тоже готовят для каждого пациента индивидуально. Такое лечение предлагают онкобольным с терминальными, то есть самыми поздними, стадиями рака, когда другие методы неэффективны.
С довольно неожиданной стороны к решению проблемы противораковых вакцин решили подойти исследователи из лаборатории персонализированной химиолучевой терапии МФТИ. Их внимание привлекло одно интересное наблюдение: «состарившиеся», то есть много раз делившиеся, раковые клетки выделяют вещества, которые заставляют «стареть» другие опухолевые клетки. За счет этого иммунной системе становится намного проще их обнаружить и уничтожить.
Ученые из МФТИ считают, что можно искусственно «состаривать» раковые клетки онкологического больного с помощью радиации или химиотерапии, а затем вводить их обратно в организм и получать лечебный эффект. В клинической практике этот метод пока не применяли – проведены лишь эксперименты «в пробирке». Есть опасения по поводу того, насколько безопасно вводить искусственно “состаренные” злокачественные клетки в организм.
Говорит онколог Вячеслав Лисовой: «Прогресс не стоит на месте. Технологии генной инженерии становятся всё более доступны. Я считаю, что будущее онкологии – в персонализированной медицине. Возможно, важная роль будет принадлежать именно противораковым вакцинам, которые станут готовить для каждого пациента индивидуально, по результатам анализа опухолевых клеток, их уникального набора антигенов. Такие вакцины будут вводить, заранее зная, что они эффективно помогут. Думаю, мы вполне можем стать свидетелями этого. Все технологии для этого уже есть. Хочется верить, что это вопрос ближайших 20–30 лет.»
Скоро ли появятся новые эффективные вакцины против рака?
Процесс идет, несмотря на сложности, с которыми сталкиваются ученые. Разработка и необходимые испытания любых лекарственных препаратов – процесс очень дорогой и длительный. А в случае с противораковыми вакцинами еще и возникают специфические сложности, связанные с биологией раковых клеток.
Тем не менее за последние годы появилось довольно много новых противоопухолевых средств. Взять хотя бы уже зарегистрированные противораковые вакцины: буквально совсем недавно это было чем-то из области научной фантастики. Развитие науки не просто продолжается, а постоянно ускоряется. Никто не скажет наверняка, какие новые эффективные методы лечения онкозаболеваний станут доступны в недалеком будущем.
Текст: Артём Кабанов
