«Мужское — женское»: почему действие лекарств зависит от пола

В 2013 году американский регулятор FDA вдвое снизил дозу снотворного золпидема для женщин. Причиной стал факт, что из женского организма препарат выводится примерно на треть медленнее, чем из мужского. А потому после утреннего приема стандартной дозы его концентрация оставалась высокой и могла помешать управлению автомобилем и другим занятиям, требующим концентрации внимания. Этот случай показывает, что лекарства на мужчин и женщин могут действовать по-разному. Проблема касается не только снотворных, но и многих других препаратов. Вместе с провизором Светланой Зверевой разобрались, как понимание этого факта может влиять на назначение терапии.

Случай с золпидемом неуникален, хотя, пожалуй, получил наибольшую известность. Данные есть и о других лекарствах. Например, при лечении депрессии женщины лучше отвечают на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), а мужчины — на трициклические антидепрессанты. Дигоксин, назначаемый при сердечной недостаточности, провоцирует у женщин больше «побочек», чем у мужчин. Объяснить эти и многие другие различия можно, если погрузиться в физиологию.

Почему разницу полов при назначении лекарств долго игнорировали

Долгое время в клинических испытаниях «стандартным» пациентом считался мужчина. Женщин из исследований исключали, объясняя это сложным гормональным фоном и возможными рисками для репродуктивной функции. Переломным моментом стала талидомидовая трагедия 1950–1960-х годов: седативный препарат, который назначали женщинам, привел к рождению десятков тысяч детей с тяжелыми пороками развития.

Это событие заставило мир пересмотреть подходы к испытаниям лекарств: требования к безопасности и эффективности ужесточились. В США, например, ввели ограничения на участие женщин в ранних фазах исследований, которые отменили лишь к 1990-м годам, обязав включать их и анализировать данные отдельно по полу.

В СССР, а позже и в России, прямого юридического запрета на участие женщин в испытаниях никогда не было. Однако на практике их тоже часто не допускали, так как опасались за репродуктивное здоровье и возможное влияние на плод. Это было частью общемировой тенденции. В итоге данные о действии лекарств, полученные на мужчинах, просто переносили на женщин, хотя физиология различалась и лекарства работали неодинаково.

В чем разница действия лекарств, и как пол влияет на терапию

«В оценке лекарственных препаратов есть два фундаментальных понятия:
фармакокинетика и фармакодинамика. Это разделы фармакологии, которые изучают взаимодействие лекарственных веществ с организмом. Они рассматривают процесс с разных сторон. Первый касается того, что организм «делает» с лекарством, как оно распределяется, усваивается, выводится. Второй — того, что лекарство «делает» с организмом», — говорит Светлана Зверева.

Лекарства в организмах мужчины и женщины по-разному всасываются, распределяются, метаболизируются и выводятся, то есть имеют принципиально разную фармакокинетику.

Всасывание лекарств

У женщин, за счет влияния эстрадиола, медленнее опорожняется желудок, что может задерживать поступление препарата в кровь. Кроме того, у женщин ниже кислотность (выше pH) и меньше длина кишечника, что тоже влияет на скорость и полноту всасывания.

Распределение, накопление и удержание (депонирование) лекарств

В среднем в популяции рост и вес у мужчин выше, чем у женщин, при этом жировой ткани в женском организме примерно на 10% больше. Из-за этого жирорастворимые препараты, например, бензодиазепины, задерживаются в их теле дольше, а потому женщинам такие лекарства требуются в меньших дозах.

Метаболизм лекарств

В печени работают специальные ферменты, которые расщепляют лекарства, попавшие в организм. Активность этих ферментов у мужчин и женщин разная, поэтому одни и те же дозы могут действовать неодинаково. Например, антипсихотический препарат оланзапин у мужчин расщепляется быстрее, а у женщин задерживается дольше, что чаще вызывает побочные эффекты, например, прибавку веса.

Выведение лекарств

Препараты выводятся из организма с разной скоростью: у женщин почки работают медленнее, поэтому лекарства задерживаются дольше. Именно этим объясняется случай с золпидемом, когда женщинам пришлось снижать дозу. Скорость выведения (клиренс) зависит и от гормональных колебаний, а потому в разные дни менструального цикла она может быть разной.

«Один из показательных примеров выраженной половой специфичности — алосетрон. Его клиническая эффективность при лечении синдрома раздраженного кишечника подтверждена только у женщин, а на мужчин препарат действует гораздо хуже. Это редкий случай, когда лекарственное средство практически не работает у представителей одного из полов», — поясняет Светлана Зверева.

Она добавляет, что различия в действии на мужчин и женщин существуют не только у лекарств, сходная закономерность прослеживается и в отношении биологически активных добавок.

«У мужчин, как правило, окислительная нагрузка выше, чем у женщин, а болезни, связанные с окислительно-восстановительными нарушениями, дебютируют раньше. Андрогены, которых у мужчин больше, чем у женщин, в определенных условиях выступают в качестве прооксидантов — соединений, стимулирующих окислительные процессы. Именно поэтому антиоксиданты — полифенолы, витамины, каротиноиды, омега-3 жирные кислоты — по-разному работают в зависимости от пола. У мужчин добавки с ними могут дать более заметный эффект, чем у женщин», — говорит эксперт.

«Женская передозировка», о которой знают не все

Женщины испытывают нежелательные реакции чаще мужчин, а поводом для отзыва препаратов с рынка в большинстве случаев становится именно высокая частота побочных явлений у женщин.

В некоторых исследованиях сама по себе принадлежность к женскому полу уже считается фактором риска развития нежелательных реакций. Причин этого несколько:

• более высокая концентрация препарата в крови из-за различий в метаболизме и выведении — так называемая «женская передозировка», вызываемая стандартными дозами лекарств;
• повышенная чувствительность к некоторым классам препаратов;
• полипрагмазия — женщины в среднем принимают больше препаратов, чем мужчины (1,9 против 1,3), что повышает риск лекарственных взаимодействий, а значит и побочных эффектов.

Различия в реакции на препарат не ограничиваются исключительно метаболизмом: мужчины и женщины имеют разную чувствительность к одним и тем же препаратам на клеточном уровне. Например, женщины более чувствительны к некоторым опиоидным анальгетикам: им для обезболивания требуются меньшие дозы, но побочные эффекты — тошнота, рвота, угнетение дыхания — развиваются чаще.

Как научные данные влияют на подход к изучению и назначению лекарств

В 1993 году было официально признано, что научных причин для исключения женщин из клинических исследований нет. Более того, FDA (регуляторный орган В США) требует, чтобы в испытаниях участвовало достаточно и мужчин, и женщин — пропорционально тому, как заболевание встречается в популяции. Это нужно, чтобы результаты можно было применять ко всем пациентам, а заодно для того, чтобы заметить возможные различия в действии препарата на мужчин и женщин.

Сегодня женщины участвуют в исследованиях наравне с мужчинами, а в некоторых испытаниях их даже больше половины. Однако анализировать данные отдельно по полу все еще необязательно. Даже когда находят различия в плане влияния лекарств на представителей разных полов, эта информация редко попадает в инструкции — в США в 2019–2020 годах она была только у 2,5% препаратов. В результате ни врачи, ни пациенты просто не знают, что лекарство может действовать по-разному в зависимости от пола, и не могут это учесть.

В России действуют методические рекомендации и национальный стандарт, по которым при исследованиях дженериков (аналогов оригинальных препаратов) пол участников либо не учитывается, либо группы просто уравнивают по числу мужчин и женщин. Но не анализируют, как препарат действует на каждый пол отдельно. Анализировать отдельно, как препарат действует на мужчин и женщин, не требуется. Аналогичные правила действуют в Евразийском экономическом союзе. Российское научное сообщество считает, что существующие рекомендации пора пересмотреть, а выявленные различия обязательно указывать в инструкциях к препарату.

С новыми (оригинальными) препаратами в России ситуация похожая. По закону в исследованиях должны участвовать и мужчины, и женщины — это формальное требование соблюдается. Но вот анализировать данные отдельно по полу и тем более делать из этого выводы для врачебной практики закон не обязывает.

Такая же картина во многих других странах. И именно это сегодня — одна из главных причин, почему женщины чаще страдают от побочных эффектов. Дозы назначают универсальные, без поправки на пол, а данных, на которые мог бы опереться врач, чтобы скорректировать лечение, попросту недостаточно.

«Отдельные исследователи предлагают выделять заболевания, в которых важен гендерный подход, в несколько групп.

Среди них:
— патологии, преимущественно поражающие один пол,
— болезни, где внешние факторы действуют на мужчин и женщин неодинаково,
— состояния с различающейся в зависимости от пола клинической картиной,
— случаи, когда лекарственные препараты у разных полов имеют неодинаковую эффективность.

Такакая систематизация поможет врачу учесть пол при выборе тактики лечения и сможет стать основой для создания дифференцированных клинических рекомендаций», — добавляет Светлана Зверева.

Изменения уже начались, но многое еще предстоит сделать: женщины участвуют в клинических исследованиях наравне с мужчинами, но анализ данных отдельно по полу и включение результатов в инструкции к препаратам, пока не стали обязательными.

Автор: Ксения Скрыпник, научный журналист, канд. биол. наук.

Эксперт материала: Светлана Зверева, провизор

Фото: denisfilm, milkos, gloffs @123RF.com