С 18 по 27 ноября проводится Всемирная неделя рационального использования антибиотиков, а значит, пришло время снова вспомнить о проблеме антибиотикорезистентности. Это явление приобретает угрожающие масштабы: так, уже сейчас 60% болезнетворных бактерий устойчивы к пенициллину, 56% – к стрептомицину, 65% – к ципрофлоксацину. Но есть и “препараты-долгожители”. Грамицидин С, созданный советскими учеными еще во времена зарождения антибиотикотерапии, всё еще действует почти так же эффективно, как раньше.
В 1942 году советские фронтовые госпитали облетела новость о том, что отечественные ученые разработали новое лекарство для борьбы с раневыми инфекциями. В полевых условиях препарат сразу же продемонстрировал высокую эффективность. Он безжалостно расправлялся с опасными бактериями, и микроорганизмы не могли выработать по отношению к нему устойчивость. Единственным недостатком этого антибиотика оказалась высокая токсичность, поэтому его не давали раненым бойцам в таблетках и не делали уколы, а применяли наружно в виде пасты. Но даже так он показал себя крайне хорошо. Импровизированные клинические испытания прошли успешно, и в 1943 году Наркомздрав РСФСР постановил наладить массовый выпуск и его поставки на фронт грамицидина С. Сегодня, в преддверии Всемирной недели рационального использования антибиотиков, поговорим о том, как появился отечественный грамицидин С и для чего его применяют сегодня.
Почему препарат назвали Грамицидином С? Первая часть «грам-» означает, что антибиотик эффективен против грамположительных бактерий, то есть таких, которые при окрашивании особым образом приобретают сине-фиолетовый цвет. Вторая часть «-цидин» – от латинского «caedo» что переводится как «убивать». А «С» – это не латинское «цэ», а русское «эс», потому что грамицидин «советский».
1942 год ознаменовался началом перелома в Великой Отечественной войне. Красная армия громила силы противника, наступавшие на Москву, отстояла Сталинград и в ноябре перешла к наступательной части операции. Советские войска претерпели реорганизацию, переоснащение и были готовы с новой силой дать отпор врагу.
Параллельно шла бурная работа на научном фронте. Из плесени со стен бомбоубежищ во Всесоюзном институте эпидемиологии и микробиологии под руководством знаменитого микробиолога Зинаиды Виссарионовны Ермольевой был выделен первый советский пенициллин – крустозин. В том же 1942 году Зинаида Виссарионовна отправилась в Сталинград, чтобы предотвратить вспышку холеры с помощью бактериофагов, и наладила производство фагопрепаратов прямо на месте, в подвале, получая сырье из тел умерших от холеры немецких солдат.
В лучах славы Ермольевой немного затерялась другая крайне важная разработка. Всё в том же 1942 году параллельно с крустозином появился еще один отечественный антибиотик. Его создателями стали необыкновенно разносторонний ученый-эволюционист Георгий Францевич Гаузе и его супруга, микробиолог Мария Георгиевна Бражникова. Их детище, как и пенициллин, помогло спасти многие жизни.
Антибиотик из болотной грязи
А ранее, так же, как в тени Ермольевой частично скрылось достижение Гаузе и Бражниковой, первооткрыватель пенициллина Александр Флеминг затмил собой другого талантливого борца с опасными бактериями – французского микробиолога Рене Дюбо. В 1927 году он помогал искать лекарство, которое могло бы уничтожать пневмококков – грозных возбудителей пневмоний и других инфекций. Рене предложил поискать такое соединение в почве – и оно нашлось. Из грязи, которую Дюбо принес с болота, был выделен фермент. Когда его ввели мышам с пневмококковой пневмонией, животные полностью выздоровели.
Всё уже было готово к тому, чтобы начать производство нового лекарства, но неожиданно Дюбо узнал, что немецкие химики синтезировали другой эффективный препарат – пронтозил. Это повергло французского микробиолога в отчаяние, и он прекратил разработки. Но вскоре оказалось, что пронтозил весьма токсичен. Неплохо было бы найти более безопасную альтернативу.
Дюбо решил проверить, удастся ли получить из всё той же болотной грязи бактерии, убивающие своих собратьев, «скармливая» ей стафилококки и другие микроорганизмы. Спустя два года был выделен микроорганизм Bacillus brevis, а из него – тиротрицин. Он и оказался тем самым долгожданным антибиотиком. В 1939 году Дюбо выступил с докладом перед коллегами. Потрясая бутылочкой с 500 граммами серого порошка, он уверял, что эта доза способна защитить от стафилококков 5 триллионов мышей.
Данное открытие стало важной вехой в развитии антибиотикотерапии, и это притом, что оно было сделано буквально на коленке, без какого-либо сложного оборудования. Но Дюбо был не из тех, кто превозносит свои достижения. Вскоре он разочаровался в тиротрицине и прекратил исследования в этой области. В 1943 году он рассказывал студентам-медикам, что бесконтрольное применение антибиотиков грозит негативными последствиями, а в конце 1950-х годов заявил:
«В какой-то непредсказуемый момент и каким-то непредсказуемым образом природа нанесет ответный удар».
Примерно о том же предупреждал в своей нобелевской лекции и Флеминг. Первооткрыватели антибиотиков предвидели проблему резистентности, говорили о ней, но многие врачи и пациенты не прислушались.
Наконец-то грамицидин
Когда ученые проанализировали химическую структуру тиротрицина, то оказалось, что он состоит из двух белковых молекул: тироцидина и грамицидина. На последний пришлось всего 15%, но именно он уничтожал болезнетворные бактерии. Тут-то и возникли сложности: выделить чистый грамицидин оказалось совсем непросто. Чтобы на выходе получилось 40 мг, нужен целый литр бактериальной культуры.
Гаузе и Бражникова перехватили эту эстафету и занялись созданием собственного грамицидина. Для этого они, как и Дюбо, использовали бактерии Bacillus brevis, но с другими антигенными свойствами. Позже этот вариант (серовар) микроорганизма был назван в их честь – Bacillus brevis var. Gause-Brajhnikova.
Новая бактерия оказалась более продуктивной. Из литра культуры получалось целых 300 мл кристаллического препарата, и это был только грамицидин без примеси тироцидина. Кроме того, этот антибиотик действовал против более широкого спектра микроорганизмов.
Позже Мария Георгиевна Бражникова вспоминала, как половина их лаборатории была заставлена чашками с желе для культивирования опасных бактерий, а вторая – колбами с землей. Почву, из которой пытались выделить “лечебные” бациллы, сотрудники собирали сами буквально повсюду, включая помойки.
Путь нового антибиотика от лабораторной пробирки до военных госпиталей оказался максимально коротким: его начали применять в том же году. А в 1943 году в Военно-медицинской академии были представлены результаты клинических наблюдений за бойцами, прошедшими лечение. Военные хирурги и терапевты отзывались о грамицидине очень хорошо.
Не заставил себя ждать и ответ из-за океана. К советским ученым обратился сам Дюбо из Рокфеллеровского университета. В 1945 году он прислал письмо, в котором попросил выслать ему советский штамм Bacillus brevis, чтобы сравнить его с собственным.
А 26 июня 1946 года Гаузе и Бражниковой была присуждена Сталинская премия третьей степени. Так закончилась история плодотворного сотрудничества двух талантливых людей – эволюциониста-теоретика и микробиолога-практика, мужа и жены.
Продолжение следует
На данный момент грамицидин применяется в клинической практике уже более 80 лет. Его используют в виде растворов, паст, буккальных таблеток, порошков, таблеток для рассасывания (о том, зачем нужны разные лекарственные формы, мы рассказывали в материале «Таблетка, укол или капельница? Для чего лекарства выпускают в разных формах»), отдельно и в сочетании с другими препаратами.
В списке показаний к применению грамицидина значатся такие патологии, как гнойно-воспалительные процессы на коже, ожоги, остеомиелит, раны суставов, воспалительные процессы в ЛОР-органах (ухо, горло, нос), ротовой полости, глотке, миндалинах.
При этом научные исследования показывают, что проблема антибиотикорезистентности затрагивает грамицидин С не так сильно, как другие препараты. Он зачастую эффективен против бактерий, устойчивых к бета-лактамам, макролидам, фторхинолонам, тетрациклинам, аминогликозидам. Это очень важно, потому что устойчивых бактерий становится всё больше, а с разработкой новых антибактериальных препаратов сейчас огромные сложности во всем мире. Исследования в этом направлении активно ведутся, например, в 2023 году российские исследователи рассказали, что им удалось создать новый антибиотик на основе пептидов, выделенных из клеток крови человека. Но в целом наука пока отстает в “гонке вооружений” от бактерий, поэтому важно принять все меры, чтобы сохранить эффективность тех препаратов, которые у нас уже есть.
В России препараты на основе грамицидина С сейчас производят фармацевтическая компания АО «Валента Фармацевтика» и АО «Производственная фармацевтическая компания Обновление» (Renewal). В 2019 году специалисты биохимического завода «Восток», расположенного в Кировской области и созданного на базе советского научно-производственного микробиологического комплекса, смогли полностью воспроизвести технологию полного цикла получения фармацевтической субстанции Грамицидин С гидрохлорид (Советский) биотехнологическим методом. До этого субстанции для производства препаратов на основе грамицидин С импортировались в Россию из Китая, Индии, Словении и Франции. Весной 2021 года в рамках сотрудничества с одним из крупнейших игроков фармрынка России с завода «Восток» отгрузили первую партию этой отечественной антибиотической субстанции.
Высокая эффективность грамицидина в отношении многих бактерий, резистентных к другим препаратам – не повод легкомысленно к нему относиться и принимать при первых признаках простуды. Разумное применение антибактериальных препаратов – это дань уважения самоотверженным ученым прошлого и вклад, который может сделать каждый из нас, чтобы не допустить дальнейшего нарастания антибиотикорезистентности, распространения опасных инфекций.
Текст: Артем Кабанов
Фото: iStock.com
