В 2024 году исполняется 20 лет с тех пор, как 15 сентября было объявлено Всемирным днем борьбы с лимфомами – злокачественными опухолями из лимфоидной ткани. В России они составляют 4% от всех онкозаболеваний, ежегодно врачи диагностируют около 25 тысяч новых случаев. В настоящее время общая пятилетняя выживаемость пациентов с лимфомами достигла весьма высокого показателя в 72% и продолжает расти. Поговорим о том, с помощью каких современных методов лечения этого удалось добиться, какие проблемы пока еще сохраняются, и как ученые пытаются их решить.
Лимфома – заболевание многоликое. На самом деле это не одна, а целая группа патологий, которые различаются по типу появляющихся в организме аномальных иммунных клеток, степени агрессивности и характеру течения, требуют разных подходов к терапии. Всего известно более 70 типов лимфом. Все они делятся на две большие группы: относительно редкие лимфомы Ходжкина (10% от всех случаев) и более распространенные неходжкинские лимфомы (90%).
Бывает рак молочной железы, желудка, легких и пр. А к какому органу относятся лимфомы? В первую очередь лимфомы поражают структуры, богатые лимфоидной тканью: лимфатические узлы, селезенку, тимус (вилочковую железу), миндалины, красный костный мозг. Но очаги могут возникать и в других органах. Опухоли появляются из-за того, что в организме образуются аномальные иммунные клетки: B-лимфоциты, T-лимфоциты или натуральные киллеры (NK-клетки). Из-за генетических мутаций эти клетки бесконтрольно размножаются и становятся «бессмертными».
В зависимости от характера течения, лимфомы делят на агрессивные и индолентные.
- Агрессивные, как следует из их названия, быстро растут, распространяются в организме и представляют угрозу для жизни. Как только выявлено такое заболевание, нужно немедленно начинать лечение. Современные виды терапии помогают справиться с агрессивными лимфомами в 70% случаев.
- Индолентные лимфомы зачастую годами не вызывают никаких симптомов. В течение всего этого времени врач может просто наблюдать пациента, а лечение начинает, только если заболевание переходит в агрессивную форму.
В большинстве случаев окончательно победить индолентную лимфому не получается. Но современные препараты помогают продлить жизнь больного. За последние два десятилетия показатели выживаемости сильно выросли. Ученые продолжают работать над созданием новых лекарств, которые помогут еще больше улучшить ситуацию и в идеале будут обеспечивать полную ремиссию. Этот термин используют в онкологии вместо слова «выздоровление». Он означает, что больше нет симптомов, и обследование не выявляет никаких признаков онкологического заболевания.
Насколько эффективно сейчас лечат лимфомы?
В целом современные врачи лечат лимфомы очень эффективно, и во многом в этом помогли разработки последних десятилетий.
В онкологии для оценки прогноза часто используют показатель пятилетней выживаемости. Это процент пациентов, которые остались живы в течение пяти лет после того, как у них диагностировали заболевание.
Подробные данные по пятилетней выживаемости при лимфомах предоставляют специалисты из Американского онкологического общества (American Cancer Society). Они подсчитали, что пятилетняя выживаемость при всех типах и стадиях неходжкинских лимфом в целом составляет 74%, а при лимфомах Ходжкина – 89%. Это высокие показатели. И даже при поздних стадиях, когда опухолевые очаги уже есть в нескольких органах, пятилетняя выживаемость для лимфом Ходжкина составляет 83%, а для неходжкинских – до 87%, в зависимости от подтипа.
В настоящее время эти цифры могут быть еще выше. Ведь пятилетнюю выживаемость нельзя оценить среди пациентов, у которых болезнь выявили только вчера. За ними нужно наблюдать минимум 5 лет. Например, показатели, которые приводят в American Cancer Society, рассчитаны среди больных с лимфомами, диагностированными в 2012–2018 гг. С тех пор результаты лечения могли измениться, так как появляются новые препараты, методики, подходы.
В целом результаты лечения уже сейчас выглядят весьма оптимистично, но пока еще не со всеми лимфомами получается успешно бороться. Некоторые опухоли не реагируют даже на самые современные препараты, становятся устойчивыми, рецидивируют. Поэтому исследования и разработки продолжаются.
Например, в России рецидивирующие и устойчивые к лечению лимфомы встречаются в 25–30% случаев. У 5% больных опухоли не поддаются лечению изначально, а у остальных становятся устойчивыми со временем.
Классические методы лечения лимфом
Лимфомы сильно отличаются от большинства со́лидных (то есть плотных) злокачественных опухолей тем, что хирургическое лечение не является для них основным. Если лимфому удалось выявить на ранней стадии, когда есть всего один очаг, то ее обычно не удаляют скальпелем, а пытаются уничтожить с помощью лучевой терапии. Аномальные лимфоидные клетки весьма чувствительны к облучению.
Революцию в лечении лимфом в прошлом столетии совершили противоопухолевые препараты. Онкологи открыли для себя химиотерапию, благодаря трагичной и одновременно счастливой случайности. Во время Первой мировой войны появилось химическое оружие. Для поражения противника начали использовать знаменитый газ иприт («горчичный газ») и его аналоги. Эти соединения относятся к так называемым алкилирующим агентам. Они повреждают ДНК и не дают клеткам размножаться, поэтому, например, один из эффектов иприта в высоких дозах – нарушение работы красного костного мозга.
Разобравшись в свойствах алкилирующих агентов, ученые поняли, что их можно использовать во благо. В 1950-х годах азотистый иприт стали применять для лечения лимфом и других онкозаболеваний. В 1960-х годах арсенал онкологов пополнился хлорамбуцилом, циклофосфамидом, гидроксидауномицином, винкристином, преднизолоном. Настала эпоха химиотерапии, и лимфомы стали одним из тех онкозаболеваний, при которых она показала себя особенно хорошо.
В настоящее время для борьбы с лимфомами используют довольно широкий спектр химиопрепаратов. Существуют стандартные схемы терапии, они включают одновременно по несколько лекарств с разными механизмами действия, для большей эффективности.
В России выпуском препаратов для химиотерапии лимфомы занимаются такие компании и научно-производственные центры, как РОНЦ им.Н.Н. Блохина Минздрава России, СПбНИИВС ФМБА, «ФАРМАСИНТЕЗ», «Деко», «Верофарм», «Лэнс-Фарм» и другие.
Раньше, если с лимфомой не удавалось справиться химиопрепаратами и лучевой терапией, единственным выходом становилась трансплантация стволовых клеток, более известная многим как «пересадка костного мозга». В качестве трансплантата используют клетки донора или самого пациента, собранные заранее. Предварительно вводят высокие дозы химиопрепаратов (иногда проводят облучение всего тела), чтобы убить «неправильные» лимфоидные клетки. А после трансплантации новые стволовые клетки дают начало нормальным лимфоцитам.
Метод этот эффективный, но рискованный. Высокие дозы химиопрепаратов уничтожают не только аномальные клетки, но и фактически весь иммунитет (он восстанавливается только после трансплантации). Пациент должен находиться в стерильных условиях, потому что любая инфекция может обернуться для него фатальным исходом. Иногда развивается реакция «трансплантат против хозяина»: новые иммунные клетки воспринимают ткани пациента как что-то чужеродное и начинают их атаковать. В одних случаях это приводит к легким симптомам, а в других опасно для жизни.
Новые препараты и методики
Вторую революцию после химиопрепаратов в онкологии совершили таргетные препараты и иммунопрепараты. Таргетные препараты прицельно блокируют молекулы, необходимые для размножения и поддержания жизнедеятельности злокачественных клеток, а иммунопрепараты задействуют для уничтожения опухоли ресурсы иммунной системы.
Грань между этими двумя группами лекарств довольно условна. Например, есть антитела, которые связываются с белком-антигеном CD20 на поверхности аномальных клеток и запускают иммунологические механизмы, разрушающие эти «неправильные» лимфоциты. Такие лекарства можно отнести и к таргетным препаратам, и к иммунопрепаратам.
Есть лекарства, сделанные из «двойных» молекул: антитела, соединенного с химиопрепаратом. Антитело отвечает за то, чтобы распознать аномальный лимфоцит и связаться с ним, а химиопрепарат его уничтожает.
По-другому работают так называемые биспецифические активаторы Т-клеток. Лекарственное вещество представляет собой антитело, которое одним концом связывается с нормальным T-лимфоцитом, а другим – с аномальной клеткой. Фактически биспецифический активатор «приводит за руку» здоровую иммунную клетку к «неправильной» и заставляет ее атаковать.
Применяются при лимфомах и современные ингибиторы контрольных точек. Эти иммунопрепараты блокируют особые молекулы (контрольные точки), инактивирующие иммунную систему и мешающие ей уничтожать аномальные клетки. Благодаря ингибиторам контрольных точек, иммунитет «сбрасывает морок», активируется и начинает бороться с лимфомой.
В России современные ингибиторы контрольных точек выпускают фармацевтические компании «Р-ФАРМ», «БИОКАД», «НАНОЛЕК».
Еще более современный метод иммунотерапии при лимфомах и других онкозаболеваниях – CAR-T-клеточная терапия. У пациента берут кровь, выделяют из нее T-лимфоциты, путем генетических модификаций «обучают» их атаковать аномальные клетки, а затем вводят обратно в организм.
В настоящее время с помощью CAR-T-клеточной терапии лечат пациентов с лимфомами, лейкозами, множественными миеломами. В мировой онкологии одобрено несколько продуктов. В 2024 году на Форуме будущих технологий в Москве российские ученые из ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России рассказали о первом отечественном CAR-T-клеточном препарате, предназначенном в том числе для лечения при неходжкинских лимфомах. В данном случае «обученные» T-лимфоциты распознают и уничтожают аномальные B-лимфоциты, на поверхности которых есть белок-антиген под названием CD19.
В 2022 году стало известно о планах построить в России научно-производственный комплекс по разработке и выпуску по полному циклу препаратов на основе соматических клеток. Его планируют открыть в 2026 году на базе НМИЦ гематологии Минздрава в Москве. Также исследованиями и разработками в области CAR-T-клеточной терапии занимаются Центр Дмитрия Рогачева, НМИЦ имени Алмазова и НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова в Санкт-Петербурге.
CAR-T-клеточная терапия, как и трансплантация стволовых клеток, помогает пациентам с лимфомами, у которых не работают другие методы лечения. Но, как показывают исследования, после нее выживает больше пациентов, чем после высокодозной химиотерапии с трансплантацией, и реже случаются рецидивы (болезнь реже возвращается снова). Этот метод иммунотерапии способен обеспечить длительную ремиссию.
В каких направлениях сейчас идут исследования?
Большинство исследований, посвященных лечению лимфом, сейчас касаются таргетной терапии и иммунотерапии. Ученые пытаются идентифицировать генетические мутации при редких формах заболевания, то есть выявить молекулы-мишени, на которые потенциально можно воздействовать. Это поможет создать новые препараты. Многих пациентов можно вылечить с помощью терапии первой линии, для них подходят уже существующие препараты и стандартные схемы. Но пока еще остаются те, кому не удается эффективно помочь, – ради них в первую очередь и ведутся такие исследования.
Параллельно проводят клинические испытания комбинаций уже зарегистрированных препаратов. Ученые уточняют, какие из них работают лучше при тех или иных формах заболевания. Ведется работа, направленная на то, чтобы сделать лечение не только эффективным, но и максимально безопасным, преодолеть устойчивость аномальных лимфоидных клеток к препаратам.
В идеале врачам хотелось бы иметь такой арсенал методов лечения, среди которого можно было бы подбирать эффективные варианты при любом виде лимфом и добиваться ремиссии у каждого пациента. В этом направлении уже пройден немалый путь, но еще предстоит много работы.
Текст: Артём Кабанов
Фото: iStock.com
