Болезнь Фабри: долгий путь к переменам

Апрель – месяц повышения информированности о болезни Фабри, редком (орфанном) заболевании, диагностировать которое крайне сложно. В то же время пациентам с болезнью Фабри важно как можно раньше узнать о своем диагнозе и начать терапию для борьбы с прогрессированием заболевания (1).

Впервые болезнь Фабри была описана как отдельное заболевание в 1898 г. докторами Вильямом Андерсоном (Англия) и Йоханнесом Фабри (Германия) на примере случая 13-летнего пациента. В то время не существовало современных средств диагностики и терапевтических решений и прогноз для пациентов был неутешительным (1,2).

Развитие медицины и научные исследования позволили изменить ситуацию: 20 лет назад в Европе появились первые терапевтические решения для пациентов с Фабри, а спустя 7 лет лечение появилось и у пациентов в России. На сегодняшний день возможности терапии направлены на помощь пациентам для повышения качества жизни и в отсрочке наступления инвалидизирующих осложнений (2).

За последние десятилетия врачи провели важные научные исследования болезни Фабри, которые позволили установить, что данное заболевание является наследственным гетерогенным и прогрессирующим с поражением многих систем организма и характеризуется дефицитом α- галактозидазы. Снижение или отсутствие активности α-галактозидазы приводит к накоплению глоботриаозилцерамида GL-3 в лизосомах многих типов клеток, включая эндотелиальные и паренхиматозные клетки, что в итоге приводит к угрожающим жизни клиническим последствиям и осложнениям со стороны почек, сердца, а также к цереброваскулярным осложнениям (3).

На сегодняшний день болезнь Фабри разделяют на два типа (4):

• классическое течение, при котором активность фермента у пациентов составляет менее 1%. В этом случае симптомы болезни появляются, как правило, в течение первого десятилетия жизни. У мужчин подобное течение заболевания может подразумевать раннее начало тяжелых осложнений;
• течение болезни с поздним началом, которое можно разделить на две группы: кардиальный вариант заболевания или почечный вариант. Такие пациенты зачастую имеют остаточную ферментативную активность от 2-3% до 25%, а клинические проявления обычно появляются после третьего десятилетия жизни.

Для постановки правильного диагноза врачу важно уточнить в первую очередь возраст появления симптомов и остаточную активность фермента. Классическое проявление невропатической боли в желудочно-кишечном тракте в течение первого десятилетия жизни может присутствовать только при классическом течении болезни (4).

За последние годы врачам удалось также узнать новые факты о болезни Фабри и благодаря этому продвинуться в области терапии:

— Долгое время считалось, что женщины являются только носителями заболевания и не могут испытывать его симптомы, но в 2001 было доказано, что женщины с мутацией в гене, ответственном за выработку фермента aльфа-галактозидазы А, могут испытывать те же симптомы болезни и сложности, связанные с течением заболевания и ухудшением качества жизни, что и мужчин (5). Примерно у 70% женщин болезнь Фабри имеет клинические проявления, зачастую они начинаются в возрасте 13-17 лет (6).

— 20 лет назад для выявления или оценки тяжести болезни Фабри использовался биомаркер GB3, сегодня же для этих целей используется более чувствительный биомаркер — Lyso GB3. Чувствительность нового биомаркера Lyso GB3 позволяет различать фенотипы заболевания и даже помогает определить правильную дозу ферментозаместительной терапии (ФЗТ) (7).

— В течение последних 20 лет обсуждались преимущества приема агалсидазы бета в сравнении с агалсидазой альфа из-за её большей допустимой дозировки. Так несколько месяцев назад Амстердамский медицинский центр опубликовал в своем руководстве, что агалсидаза бета будет считаться первым вариантом лечения болезни Фабри исходя из результатов сравнительного клинического исследования двух препаратов (8).

— У пациентов с болезнью Фабри подоциты, клетки печени, которые являются привратниками, предотвращающими протеинурию, накапливают гликолипиды, пока не становятся полностью заполнены. Затем они продолжают накапливать гликолипиды, увеличиваясь в размере и начинают выводиться с мочой быстрее, что приближает пациентов к диализу. При болезни Фабри также происходит накопление альтернативных гликолипидов, таких как Lyso GB3. На сегодняшний день известно, что Lyso GB3 может вносить вклад в патогенез болезни Фабри и включать стрессовую реакцию, похожую на ту, которую вызывает высокое содержание глюкозы. Таким образом, как при диабетической нефропатии, так и при болезни Фабри в организме накапливаются метаболиты, которые способствуют аутокринной секреции фиброгенного цитокина TGF-B1 и повышенной секреции внеклеточного матрикса, вызывая фиброз, а также активируя предвоспалительные реакции. За последние 20 лет стало известно, что доза ферментозаместительной терапии может быть связана с очищением подоцитов от отложений гликолипидов (9).

Хуан Мануэль Политей (Juan Manuel Politei), доктор медицины, специалист неврологического отделения лаборатории нейрохимии им. доктора Нестора Чамолеса, сотрудник фонда по изучению нейрометаболических заболеваний в Буэнос-Айресе, член Аргентинского общества неврологов (Аргентина), прокомментировал: «20 лет назад для 95% пациентов не существовало терапии вообще, не говоря уже о каком-то серьезном патогенетическом лечении. Более того, чаще всего было невозможно даже поставить определенный диагноз. Конечно, произошел прорыв».

1 Germain, DP. Fabry Disease. Orphanet J Rare Dis. 2010 Nov 22; 5:30. (Неофициальный перевод источника: Джерман ДП, Болезнь Фабри, Журнал редких болезней Орфанет 2010 Nov 22; 5:30.)

2 Zarate, Yuri A., and Robert J. Hopkin. «Fabry’s disease.» The Lancet 372.9647 (2008): 1427-1435. (Неофициальный перевод источника: Зарате, Юрий А. и Роберт Дж. Хопкин. «Болезнь Фабри». Ланцет 372.9647 (2008): 1427-1435.)

3 Breunig, Frank, et al. «Fabry disease: diagnosis and treatment.» Kidney International 63 (2003): S181-S185.  (Неофициальный перевод источника: Бройниг, Франк и др. «Болезнь Фабри: диагностика и лечение». Кидни Интернешанл 63 (2003): S181-S185.)

4 Schiffmann, Raphael. «Fabry disease.» Pharmacology & therapeutics 122.1 (2009): 65-77. (Неофициальный перевод источника: Шиффманн, Рафаэль. «Болезнь Фабри». Фармакология и терапия 122.1 (2009): 65-77.)

5 Wang RY, Lells A, Mirocha J, Wilcox WR. Heterozygous Fabry women are not just carriers, but have a significant burden of disease and impaired quality of life. Genet Med. 2007;9(1);34-45 (Неофициальный перевод источника: Ванг Р. Лелс А. Мироша Дж. Вилкокс ВР. Женщины с болезнью Фабри, являющиеся гетерозиготными носителями, также испытывают значимые проявления заболевания и снижение качества жизни. Генетическая медицина 2007;9(1);34-45)

6 Deegan, P. B., et al. «Natural history of Fabry disease in females in the Fabry Outcome Survey.» Journal of medical genetics 43.4 (2006): 347-352. (Неофициальный перевод источника: Диган, П. Б. и др. «Естественная история болезни Фабри у женщин в обзоре результатов Фабри». Журнал медицинской генетики 43.4 (2006): 347-352)

7 Maruyama, Hiroki, et al. «Effectiveness of plasma lyso-Gb3 as a biomarker for selecting high-risk patients with Fabry disease from multispecialty clinics for genetic analysis.» Genetics in Medicine 21.1 (2019): 44-52. (Неофициальный перевод источника: Маруяма, Хироки и др. «Эффективность плазменного лизо-Gb3 в качестве биомаркера для отбора пациентов с высоким риском болезни Фабри из многопрофильных клиник для генетического анализа». Генетика в медицине 21.1 (2019): 44-52.)

8 Arends, Maarten, et al. «Agalsidase alfa versus agalsidase beta for the treatment of Fabry disease: an international cohort study.» Journal of medical genetics 55.5 (2018): 351-358. (Неофициальный перевод источника: Арендс, Маартен и др. «Агалсидаза альфа по сравнению с агалсидазой бета для лечения болезни Фабри: международное когортное исследование». Журнал медицинской генетики 55.5 (2018): 351-358.)

9 Mehta, Atul. «Fabry disease: a review of current enzyme replacement strategies.» Expert Opinion on Orphan Drugs 3.11 (2015): 1319-1330. (Неофициальный перевод источника:Мехта, Атул. «Болезнь Фабри: обзор текущих стратегий замены ферментов». Заключение эксперта по орфанным препаратам 3.11 (2015): 1319-1330.)

Текст и фото: Sanofi