Какие вакцины производят сегодня в нашей стране, сколько времени занимает разработка препаратов, кто проверяет качество продукции и может ли она быть импортонезависимой? Разбираемся вместе с директором научно-производственного центра фармацевтической разработки компании «Нанолек» Алексеем Екимовым в том, как появляются российские вакцины и какие специалисты над этим трудятся.
Российская фармкомпания «Нанолек» — эксперт в области производства вакцин, готовится производить современные отечественные вакцины по полному циклу. На заводе в Кировской области с 2011 года выпускает импортозамещающие и инновационные лекарственные препараты для профилактики и лечения социально значимых заболеваний. Локализовано уже более 10 инновационных препаратов в партнерстве с компаниями — мировыми лидерами большой фармы.
Расскажите, пожалуйста, какие вакцины выпускает сегодня предприятие?
научно-производственного центра фармацевтической разработки
компании «Нанолек»
Мы занимаемся как локализацией препаратов глобальных фармкомпаний, так и биотех-производством полного цикла и разработкой инновационных лекарств «с нуля». Наш основной фокус — производство детских вакцин, которые входят в Национальный календарь профилактических прививок РФ. Кроме того, в ключевые направления портфеля «Нанолек» включены оригинальные препараты для лечения онкологических, аутоиммунных и орфанных заболеваний.
В числе известных препаратов можно назвать «Пневмотекс» для профилактики пневмококковой инфекции, «Пентаксим» для профилактики пяти наиболее опасных детских инфекций: коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита и заболеваний, вызванных гемофильной палочкой. «Менактра» — вакцина для профилактики менингококковых инфекций 4 серогрупп. «ПолиовакСин» защищает от трех типов вируса полиомиелита — неизлечимого заболевания, которое может привести к полному параличу. Эта вакцина создана в рамках проекта «Инвак», организованного «Нанолек» совместно с Федеральным научным центром исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М. П. Чумакова РАН.
Всего в портфеле компании 24 препарата, 8 препаратов — готовятся в выпуску, причем 2 из них собственной разработки специалистов компании.
Какие вакцины производятся по полному циклу?
Полный цикл может подразумевать самостоятельное производство вакцины с нуля, сюда входит разработка субстанции со штаммами-продуцентами. Либо можно купить активную фармацевтическую субстанцию за рубежом и локализовывать, то есть организовать производство уже здесь, в России. К таким вакцинам относится, например, известный многим «Пентаксим»: активную фармацевтическую субстанцию (балк) поставляет «Санофи», а саму вакцину производим здесь.
Сейчас мы активно входим в историю с полным циклом, который включает в себя процесс производства активной фармацевтической субстанции. В этом направлении разработке находятся две вакцины.
Первая — вакцина «Цегардекс» для профилактики вируса папилломы человека (ВПЧ), вызывающего несколько видов рака у мужчин и женщин.
Мы планируем производить эту вакцину по полному циклу, включая субстанцию, на нашем заводе в Кировской области. Сейчас проходит завершающая стадия испытаний, вакцина уже успешно прошла клинические исследования на взрослых добровольцах. Исследование проходило в нескольких клинических центрах: в Кировском государственном медицинском университете, Научно-исследовательском центре «Эко-безопасность» в Санкт-Петербурге, Пермском государственном медицинском университете им. академика Е. А. Вагнера, Медико-санитарной части № 163 ФМБА. На российский рынок вакцину планируется выпустить в 2025 году.
Вторая вакцина — для профилактики опоясывающего лишая, разработка которой началось в подмосковном наукограде Пущино, где в 2021 году мы открыли Центр исследований и разработок. А сейчас в биомедицинском комплексе (БМК) «Нанолек» разработана технология выделения и очистки и ведется наработка антигена.
Эти две вакцины будут производиться по полному циклу, включая получение штамма-продуцента, его культивирование, выделение, очистку и так далее — до момента упаковки и контроля качества вакцины, готовой к выходу на рынок.
Наше или зарубежное?
Как решается вопрос: покупать активную фармацевтическую субстанцию за рубежом или создавать самим?
Всё зависит от того, есть ли у нас в стране необходимый штамм-продуцент или нет. Он необходим для любой вакцины, рекомбинантной (полученной с помощью генной инженерии) или нерекомбинантной. Это может быть вирусный штамм, может быть бактериальный штамм в «чистом» виде — зависит от того, для чего вакцины используются. Такой штамм-продуцент может быть закуплен за рубежом, может быть создан при помощи генной инженерии или, опять же, куплен на территории Российской Федерации.
Например, модельный штамм для нашей вакцины против опоясывающего лишая мы купили за рубежом. Дальше на территории России при помощи генной инженерии была создана генетическая конструкция, позволяющая производить необходимый нам антиген, и внедрена в этот штамм. Можно считать, что штамм российский, поскольку мы его изменили.
В России, как и в других странах, есть национальные коллекции микроорганизмов, коллекции клеток и так далее. Соответственно, если в российском перечне есть необходимый штамм, мы закупим его в нашей стране. Если в перечне нет необходимого штамма, его приходится покупать за границей.
Создание коллекций микроорганизмом — это огромнейшие финансовые затраты, масштабная работа. Коллекции создаются годами. Например, произошла вспышка серьезного заболевания. Выделили штамм, чтобы понять, что это такое, затем его типировали, выяснили, что это что-то новое — тогда этот новый штамм закладывается в коллекцию.
В коллекцию может лечь и производственный штамм. Например, мы создали какой-то новый штамм — имеем право вложить его в коллекцию. У нас будет соответствующее свидетельство, и только мы сможем пользоваться этим штаммом. Это необходимо, во-первых, для сохранности штаммов, а, во-вторых, для прослеживаемости — где и как этот штамм будет использоваться. Это тоже очень важно для производства препаратов, которые будет применять человек.
Наличие штамма — это только часть производства. Есть технологический процесс, для которого необходимо большое количество других вспомогательных веществ, сырья и так далее. И, соответственно, при производстве по полному циклу огромные издержки закладываются на поиск дополнительного сырья, на этапе операционной деятельности идут постоянные закупки.
Сколько времени занимает разработка вакцины от задумки до выпуска готового продукта?
В организацию полного цикла вложено два понятия. Первое — это фармацевтическая разработка, второе — это создание производственной линии. На фармацевтическую разработку уходит в среднем 5 лет. Бывают, конечно, случаи, когда препарат нужен очень срочно или когда разработка затягивается более чем на 5 лет. Примерно через 3,5-4 года разработки начинается проектирование и стройка производственного участка, производственной линии — в среднем это занимает 1,5-2 года. Если всё идёт хорошо, то через 6-7 лет после старта разработки появляется возможность полномасштабного выпуска.
Но тут нужно понимать, что есть ещё регуляторный процесс. Мы должны получить препарат, изучить его стабильность и после этого подать в Министерство здравоохранения регистрационные документы. Этот процесс занимает примерно год. Сейчас мы переводим все национальные процедуры регистрации на рельсы единого рынка лекарственных средств стран ЕАЭС. А это усиленные требования к документам — соответственно, необходима более тщательная подготовки на этапе разработки препарата.
От идеи до воплощения
Из каких этапов состоит работа над вакциной? Каким образом производитель выбирает, для профилактики какого заболевания будет разрабатываться следующая вакцина?
Сначала анализируем рынок и конкурентов: имеется ли конкурентная вакцина. Видим нишу с хорошим потенциалом и понимаем, что можем разработать вакцину, которая будет приносить пользу обществу и доход компании. Или видим, что есть потребность в модернизации программы вакцинопрофилактики. В расчет берутся, конечно, и возможности компании, и построение финансовой модели. Возможно, имеются некие предваряющие исследования, которые показывают, что с точки зрения разработки мы можем производить вакцину, делается какая-то пилотная молекула. А пилотные исследования показывают, допустим, что мы в принципе можем перейти к разработке технологии для получения вакцины.
Вы сотрудничаете с медицинскими учреждениями?
Конечно. На ранних этапах это больше генетика, молекулярная биология, доклинические исследования — взаимодействие с пробирками, с животными.
Когда создаётся прототип вакцины, мы обращаемся в организации, которые занимаются доклиническими исследованиями, чтобы оценить иммуногенность вакцины, а потом разработать её состав. Обычно разрабатывается несколько вариантов вакцины, поскольку только с одним вариантом выходить практически бессмысленно — позже выбирается наиболее оптимальный для производства.
Медицинские компании подключаются, когда мы переходим в стадию клинических исследований с участием пациентов. Это могут быть различные медучреждения, клинические центры, лаборатории.
Как проверяется безопасность, качество и эффективность вакцин в России?
Система обеспечения качества вакцин включает несколько этапов внутреннего и внешнего контроля на протяжении всего цикла производства вакцины. Исходное сырье, внутрипроизводственный полупродукт, готовый продукт постоянно проверяются.
Контроль проходят и субстанция для будущей вакцины, и все материалы, комплектующие, даже одежда сотрудников и дезинфицирующие средства.
Перед тем, как вакцина попадет к людям, каждую выпущенную серию ещё раз строго проверяют по всем возможным показателям в сертифицированных лабораториях вне производства. Безопасность вакцин постоянно контролируется не только внутренними, но и внешними экспертами.
Следите ли вы как производитель за эффективностью и безопасностью вакцин после того, как они выходят в оборот?
Безусловно. Это наша обязанность. Но один производитель не имеет права осуществлять свою деятельность без фармаконадзора. Росздравнадзором утвержден порядок фармаконадзора лекарственных препаратов для медицинского применения. Каждая ситуация анализируется, обо всех особенностях мы обязаны сообщать в Росздравнадзор. Это могут сделать и пациенты.
Случается ли, что вакцину отзывают из оборота уже после того, как она начала поступать к пациентам, или что разработанную вакцину не выпускают на рынок?
В истории нашей компании таких случаев не было. Бывали случаи отзыва вакцин на Западе. В целом всегда есть риск, что препарат или вакцина может сойти на третьей стадии клинических исследований. Это уже финальная стадия исследований, в которых участвует большая группа людей. Всё зависит от того, насколько вакцина нова и как хорошо она была изучена на первых этапах. Если где-то «недоизучали», на что-то закрыли глаза или это была какая-то сверхновая разработка, то риск того, что вакцина может не дожить до выхода на широкий рынок, достаточно высок. Чем больше мы изучаем препарат на начальных этапах, чем более полно проводим доклинические исследования, чем внимательнее на начальных этапах клинических исследований изучим результаты, тем больше шансов, что вакцина доживет до регистрации и будет защищать пациентов от опасных заболеваний.
Из чего обычно состоит вакцина?
Любая вакцина состоит из антигена — это действующая вещество. Оно может быть представлено белком или нуклеиновой кислотой, может быть и смесь белков. Это могут быть инактивированные части — вирусы или бактерии. Это могут быть живые, но очень ослабленные вирусы или бактерии. И другая часть вакцины — это вспомогательные вещества. Они добавляются для обеспечения нескольких функций: стабильности лекарственного препарата, облегчения его доставки в организм человека и обеспечения необходимого действия.
Могут добавляться технологические вспомогательные вещества. Например, если мы производим лиофилизированные вакцины, то необходимо добавлять криопротектор — скажем, сахар для того, чтобы белок лучше пережил цикл лиофилизации (заморозки и высушивания ). Иначе там происходит изменение структуры белка, что может негативно сказаться на иммуногенности.
Среди вспомогательных веществ может быть адъювант — вещество, которое в значительной мере усиливает иммуногенность, т. е. действие вакцины: когда её вводишь, организм хорошо реагирует, иммунитет начинает вырабатывать больше антител. При этом отдельно адъюванты не обладают таким эффектом. Адъювант обычно используется, когда сила антигена недостаточна. Или когда иммунная система человека уже функционирует не так эффективно, как хотелось бы — например, у пожилых людей. Для них есть свой перечень вакцин. Тогда как для людей трудоспособного возраста или детей вакцины выпускаются без адъюванта.
Адъюванты могут быть представлены различными веществами. Один из них, классический — соли алюминия. Слово «алюминий» часто вызывает неоднозначную реакцию. Но, во-первых, нужно понимать, что это совершенно не тот алюминий, который мы используем в жизни, а совершенно другое по составу вещество. Во-вторых, чтобы он хоть как-то негативно подействовал на организм человека, нужно ежедневно много лет подряд отдельно вкалывать это вещество в организм.
В вакцину могут добавляться и консерванты. Но надо понимать, что это характерно для вакцин, которые выпускаются в виде многодозового исполнения: то есть один флакон, а в нём 10 доз. Тогда мы обязаны добавить туда консервант, поскольку во флакон будет несколько раз проникать игла. Если это монодозовое исполнение — индивидуальная упаковка для каждой дозы вакцины, то консервант не нужен.
Многодозовое исполнение характерно для стран, что называется, третьего мира. У нас в России большинство вакцин монодозового использования.
Самые строгие требования
Какие требования предъявляются к производству вакцин? Наши стандарты отличаются от зарубежных?
Требование к фармацевтическому производству в России сравнимы с многими международными требованиями. Крайне строги требования международной системы GMP (она обеспечивает постоянный контроль фармацевтической продукции в соответствии с мировыми стандартами качества). Весь мир, в том числе и Россия, примерно одинаково понимает требования к производству основных видов вакцин. Отличия требований GMP в России, Европе или США минимальны. Регламентирован каждый шаг: производственные процессы, помещения, контроль качества.
Технологии разработки наших вакцин состоят из стандартных этапов, которые признаны международным фармсообществом, но они в то же время уникальны. То есть вакцина для профилактики вируса папилломы человека, которую производят в США, в Индии и на территории России — это три технологии со схожими этапами, но своими особенностями. Различия заключаются в требованиях регулятора медицинской отрасли внутри страны. Например, препарат должен выпускаться в виде раствора или иметь прочие определенные характеристики. У нас в стране это одни показатели, в США или Индии — другие. Причем нельзя сказать, что, например, в США эти внутренние требования жестче. Может быть и наоборот, особенно если американские производители пролоббировали для себя какие-либо внутренние послабления.
Наши вакцины производятся на оборудовании самого высокого мирового класса. Это касается приготовления препаратов и упаковки готовой продукции, оборудования для розлива, реакторов, измерительного оборудования, автоматической визуальной инспекции, стерилизаторов и т. д.
В целом вакцины, если они производятся в России на предприятиях, имеющих действующий сертификат GMP международного образца, который контролируется в том числе Минпромторгом, то они не уступают зарубежным вакцинам в качестве и эффективности.
Главное — люди
Насколько сложно найти в России специалистов для фармацевтического производства? Какие профессии востребованы в разработке вакцин?
Люди — самое главное. Всегда тяжело найти грамотных специалистов. Вообще для производства вакцин требуется огромная палитра разных специалистов. Это биотехнологи, инженеры, иммунологи, генетики, молекулярные биологи, технические специалисты для обслуживания оборудования и так далее. Обязательно нужны аналитики, осуществляющие контроль качества. При этом очень важно, чтобы на стадии фармразработки это были не однонаправленные специалисты, а люди, имеющие широкий кругозор, нетривиальность мышления, возможность взглянуть на проблему по-новому, потому что исследование — это всегда творчество. Когда процесс производства уже разработан, нужны ответственные сотрудники, которые будут вести строгие технологические процессы, рутинное производство.
У нас много хороших специалистов, но в то же время мы всегда в поиске, поскольку наши сотрудники имеют возможность как горизонтального, так и вертикального роста. Мы поощряем тех, кто хочет развиваться и учиться чему-то новому.
Насколько конкурентоспособны российские вакцины на международном рынке?
Конкурентоспособны. Но многие рынки уже заняты. Сам выход на международный рынок — достаточно трудоемкая работа, поэтому планами выйти на него производители обычно стараются не делиться заранее.
У нашей страны огромный потенциал. Сейчас мы имеем множество зарубежных вакцин на нашем рынке, сегодня они есть, завтра — нет. Это с одной стороны, с другой стороны, есть ещё дружественные страны-партнёры, которые тоже нуждаются в поставках вакцин, потому что у них нет собственного производства. Скажу так: любой фармпроизводитель в России должен думать, может ли препарат понадобиться дружественным странам и выйти на международную арену. И нужно стараться при необходимости выходить на неё, чтобы поднимать статус российского производителя.
Некоторые пациенты привыкли доверять только зарубежным производителям, особенно это касается родителей в вопросах выбора детских вакцин. Работаете ли вы над повышением доверия к отечественной продукции? С какими предубеждениями сталкиваетесь чаще всего?
Не только мы, вся медицина сталкивается с людьми, которые боятся вакцинации. Если они хотят прививаться именно зарубежными вакцинами — пусть прививаются. Главное, чтобы был обеспечен коллективный иммунитет. Безусловно, мы постоянно ведём работу с позиционированием отечественных вакцин, делаем акцент на том, что главное — это здоровье детей и взрослых, защита от опасных инфекций. Отечественные вакцины проверены временем, их используют в поликлиниках и больницах всей страны, на них выросли многие поколения россиян — такие показатели надёжности говорят сами за себя.
Беседовала Юлия Тарасова
Фото: из личного архива Алексея Екимова; iStock.com
